NKG2D/CLDN18.21 CAR-T(KD-496) no tratamento de tumor sólido NKG2DL+/CLDN18.2+ avançado

Critério de inclusão:

1. Os participantes compreendem totalmente o estudo e assinam voluntariamente o consentimento informado;
2. Idade de 18 a 75 anos (incluindo 75 anos), masculino e feminino;
3. Pacientes com diagnóstico de tumores sólidos avançados por histopatologia ou citologia e que falharam em pelo menos 2 linhas de tratamento anteriores; preferencialmente inscrito em câncer gástrico, câncer de pâncreas, etc. As recomendações de tratamento padrão referem-se à versão mais recente das diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ou das diretrizes da Sociedade Chinesa de Oncologia Clínica (CSCO);
4. A imunohistoquímica confirmou que NKG2DL/CLDN18.2 era positivo (a soma de NKG2DL e CLDN18.2 pontuações positivas ≥5 de acordo com o princípio da pontuação abrangente positiva de 0 a 12 pontos). As amostras de tecido para teste IHC devem ser obtidas dentro de 1 ano antes do registro para triagem ou, se não estiverem disponíveis, novas amostras de tecido devem ser obtidas de um obtido recentemente cirurgia ou biópsia diagnóstica;
5. Os indivíduos devem ter lesões mensuráveis ​​conforme definido pelo padrão RECIST v1.1;
6. escore de estado físico ECOG 0 a 1;
7. Esperança de vida estimada ≥ 3 meses;
8. Os indivíduos devem ter acesso venoso periférico adequado para coleta de células mononucleares do sangue periférico (PBMC);
9. Os participantes devem atender às seguintes condições antes da pré-condição de triagem. Se algum dos exames laboratoriais estiver anormal, ele poderá ser revisto dentro de 1 semana. Se as seguintes condições ainda não forem atendidas, a triagem falhará:

1) Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5×10^9/L, plaquetas ≥90×10^9/L, hemoglobina ≥90 g/L (sem transfusão de sangue ou eritropoietina em 14 dias) 2) Parâmetros de coagulação: INR≤1,5 vezes superior limite do normal (LSN), APTT≤1,5 ULN; 3) Função hepática: bilirrubina total ≤1,5 ​​LSN; Alanina aminotransferase sérica (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 ULN; 4) Função renal: creatinina ≤1,5 ​​LSN ou depuração de creatinina ≥60ml/min (fórmula de Cockcroft e Gault); 5) Função pulmonar: SaO2≥92%; 6) Função cardíaca: Fração de ejeção cardíaca (FEVE) ≥50% detectada por ecocardiografia ou MUGA 1 mês antes da inscrição; 10. Participantes masculinos e femininos em idade reprodutiva concordaram em usar um método contraceptivo aprovado (por exemplo, pílula anticoncepcional, dispositivo de barreira, DIU) durante o estudo até pelo menos 12 meses após a última dose de infusão e dois testes PCR consecutivos encontrados sem células T CAR.

Critério de exclusão:

1. Sorologicamente positivo para HIV ou treponema pallidum, ou hepatite B ativa (DNA do VHB ≥500 UI/mL) ou hepatite C (anti-VHC positivo com RNA do VHC acima do limite inferior de detecção do ensaio)
2. Qualquer infecção ativa que não possa ser controlada
3. Os pacientes têm doenças autoimunes, foram submetidos a transplante de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas e necessitam de glicocorticóide sistêmico de longo prazo (uso local permitido) ou outra terapia imunossupressora;
4. História de doença cardíaca grave, incluindo hipertensão mal controlada (PAS >160mmHg e/ou PAD >90mmHg) e qualquer uma das seguintes condições que ocorreram nos últimos 6 meses: síndrome do intervalo QT prolongado, ECG mostra intervalo QTc >470mSEC, congestiva insuficiência cardíaca (grau ≥ III da New York Heart Association), angioplastia cardíaca e implante de stent, infarto do miocárdio, angina instável, arritmia grave ou outra doença cardíaca avaliada pelo investigador como inadequada para inscrição;
5. Metástases cerebrais com sintomas clínicos, exceto pacientes estáveis ​​e assintomáticos com duração de pelo menos 14 dias após radioterapia ou cirurgia;
6. Outros distúrbios do sistema nervoso central avaliados pelo investigador como afetando o estudo: como convulsões, isquemia/sangramento cerebral, demência, doenças cerebelares ou doenças que afetam o sistema nervoso central;
7. Complicado com malignidades hematológicas ou outros tumores sólidos malignos primários, exceto nos seguintes casos: 1) pacientes com câncer de colo de útero ou de mama in situ sem evidência de doença por mais de 3 anos após tratamento radical; 2) Pacientes que receberam com sucesso ressecção definitiva do tumor in situ sem evidência de doença por ≥5 anos;
8. Pacientes com úlcera péptica instável ou ativa ou sangramento gastrointestinal;
9. Recebeu quimioterapia, terapia molecular direcionada, terapia intervencionista ou outra terapia antitumoral dentro de 3 semanas antes da aférese;
10. Os pacientes receberam tratamento com células T geneticamente modificadas (incluindo CAR-T, TCR-T) ou outra terapia com células imunológicas anteriormente;
11. Mulheres grávidas ou amamentando;
12. Pacientes com EAs induzidos por tratamento antitumoral anterior que não se recuperaram para Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) ≤1, exceto para alopecia;
13. Recebeu qualquer vacina viva nas 2 semanas anteriores à inscrição;
14. Os pacientes são alérgicos a medicamentos pré-condicionados (incluindo, não limitado a, fludarabina, ciclofosfamida), alérgicos aos ingredientes da injeção de KD-496 (dimetilsulfóxido, albumina sanguínea humana) ou têm histórico de alergias graves (como choque anafilático);
15. Outras condições que os investigadores consideraram inadequadas para inclusão;