NKG2D/CLDN18.21 CAR-T(KD-496) pitkälle edenneen NKG2DL+/CLDN18.2+ kiinteän kasvaimen hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Koehenkilöt ymmärtävät tutkimuksen täysin ja allekirjoittavat vapaaehtoisen tietoisen suostumuksen；
2. Ikä 18-75 vuotta vanha (mukaan lukien 75 vuotta vanha), miehet ja naiset；
3. Potilaat, joilla on diagnosoitu edenneet kiinteät kasvaimet histopatologian tai sytologian perusteella ja jotka ovat epäonnistuneet vähintään kahdessa aikaisemmassa hoitolinjassa; mieluiten mahasyövän, haimasyövän jne. Vakiohoitosuositukset viittaavat viimeisimpään versioon National Comprehensive Cancer Network (NCCN) -ohjeista tai Kiinan kliinisen onkologian seuran (CSCO) ohjeista；
4. Immunohistokemia vahvisti, että NKG2DL/CLDN18.2 oli positiivinen (NKG2DL:n ja CLDN18.2:n summa positiiviset pisteet ≥ 5 positiivisen kokonaispistemäärän periaatteen mukaisesti 0~12 pistettä). Kudosnäytteet IHC-testausta varten on hankittava vuoden sisällä ennen rekisteröintiä seulontaan, tai jos niitä ei ole saatavilla, uudet kudosnäytteet on otettava äskettäin hankitusta kudosnäytteestä. leikkaus tai diagnostinen biopsia；
5. Koehenkilöillä on oltava mitattavissa olevia vaurioita RECIST v1.1 -standardin mukaisesti;
6. ECOG-fyysisen tilan pisteet 0–1;
7. Arvioitu elinajanodote ≥ 3 kuukautta;
8. Koehenkilöillä on oltava riittävä perifeerinen laskimopääsy perifeerisen veren mononukleaaristen solujen (PBMC) keräämiseen;
9. Tutkittavien on täytettävä seuraavat ehdot ennen seulonnan ennakkoehtoa. Jos jokin laboratoriokokeista on poikkeava, ne voidaan tarkistaa 1 viikon kuluessa. Jos seuraavat ehdot eivät edelleenkään täyty, seulonta epäonnistuu:

1) Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5×10^9/l, verihiutaleet ≥90×10^9/l, hemoglobiini ≥90 g/l (ei verensiirtoa tai erytropoietiinia 14 päivän kuluessa) 2) Hyytymisparametrit: INR≤1,5 kertaa ylempi normaalin raja (ULN), APTT≤1,5 ULN; 3) Maksan toiminta: kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 ULN; Seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 ULN; 4) Munuaisten toiminta: kreatiniini ≤ 1,5 ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min (Cockcroftin ja Gaultin kaava); 5) Keuhkojen toiminta: SaO2≥92 %; 6) Sydämen toiminta: Sydämen ejektiofraktio (LVEF) ≥50 % havaittu kaikukardiografialla tai MUGA:lla 1 kuukausi ennen ilmoittautumista; 10. Lisääntymisiässä olevat mies- ja naispuoliset osallistujat suostuivat käyttämään hyväksyttyä ehkäisymenetelmää (esim. ehkäisypillereitä, estevälineitä, kierukkaa) tutkimuksen ajan, kunnes vähintään 12 kuukautta viimeisen infuusioannoksen ja kahden peräkkäisen PCR-testin jälkeen. ei CAR T-soluja.

Poissulkemiskriteerit:

1. Serologisesti positiivinen HIV:lle tai treponema pallidumille tai aktiiviselle hepatiitti B:lle (HBV DNA ≥500 IU/ml) tai hepatiitti C:lle (anti-HCV-positiivinen HCV-RNA:n ollessa yli määrityksen alarajan)
2. Mikä tahansa aktiivinen infektio, jota ei voida hallita
3. Potilailla on autoimmuunisairauksia, heille on tehty elinsiirto tai allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto ja he tarvitsevat pitkäaikaista systeemistä glukokortikoidihoitoa (paikallinen käyttö sallittu) tai muuta immunosuppressiivista hoitoa;
4. Aiempi vakava sydänsairaus, mukaan lukien huonosti hallinnassa oleva verenpaine (SBP > 160 mmHg ja/tai DBP > 90 mmHg) ja mikä tahansa seuraavista tiloista, jotka ovat ilmenneet viimeisen 6 kuukauden aikana: QT-ajan pitenemisen oireyhtymä, EKG:ssä QTc-aika > 470 mSEC, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin aste ≥ III), sydämen angioplastia ja stentointi, sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, vaikea rytmihäiriö tai muu sydänsairaus, jonka tutkija on arvioinut sopimattomaksi tutkimukseen;
5. aivometastaasit, joilla on kliinisiä oireita, paitsi potilailla, jotka ovat vakaita ja oireettomia ja jotka kestävät vähintään 14 päivää sädehoidon tai leikkauksen jälkeen;
6. Muut keskushermoston häiriöt, jotka tutkija arvioi vaikuttavan tutkimukseen: kuten kohtaukset, aivoiskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivotaudit tai keskushermostoon vaikuttavat sairaudet;
7. Komplisoituu hematologisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin tai muihin primaarisiin pahanlaatuisiin kiinteisiin kasvaimiin, paitsi seuraavissa tapauksissa: 1) potilaat, joilla on kohdunkaulansyöpä tai rintasyöpä in situ, joilla ei ole merkkejä sairaudesta yli 3 vuoteen radikaalihoidon jälkeen; 2) potilaat, joille on suoritettu onnistuneesti lopullinen in situ kasvainresektio ilman taudin merkkejä ≥ 5 vuoden ajan;
8. Potilaat, joilla on epästabiili tai aktiivinen peptinen haava tai maha-suolikanavan verenvuoto;
9. saanut kemoterapiaa, molekyylikohdennettua hoitoa, interventiohoitoa tai muuta kasvainhoitoa 3 viikon sisällä ennen afereesia;
10. Potilaat ovat aiemmin saaneet hoitoa geneettisesti muunnetuilla T-soluilla (mukaan lukien CAR-T, TCR-T) tai muulla immuunisoluterapialla;
11. Naishenkilöt, jotka ovat raskaana tai imettävät;
12. Potilaat, joilla on aiemman kasvaimen vastaisen hoidon aiheuttamia haittavaikutuksia, jotka eivät ole toipuneet haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) arvoon ≤1, paitsi hiustenlähtö;
13. saanut minkä tahansa elävän rokotteen 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista;
14. Potilaat ovat allergisia esihoitolääkkeille (mukaan lukien ei rajoittuen fludarabiiniin, syklofosfamidiin), allergisia KD-496-injektion aineosille (dimetyylisulfoksidi, ihmisen veren albumiini) tai heillä on ollut vakavia allergioita (kuten anafylaktinen sokki);
15. Muut olosuhteet, joita tutkijat pitivät sopimattomina sisällytettäväksi;