NKG2D/CLDN18.21 CAR-T(KD-496) vid behandling av avancerad NKG2DL+/CLDN18.2+ fast tumör

Inklusionskriterier:

1. Försökspersonerna förstår studien till fullo och undertecknar frivilligt informerat samtycke；
2. Ålder 18 till 75 år (inklusive 75 år), män och kvinnor;
3. Patienter som diagnostiserats med avancerade solida tumörer genom histopatologi eller cytologi och misslyckades med minst 2 tidigare behandlingslinjer; företrädesvis inskriven i magcancer, pankreascancer, etc. Standardbehandlingsrekommendationer hänvisar till den senaste versionen av riktlinjerna för National Comprehensive Cancer Network (NCCN) eller riktlinjerna från Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO).
4. Immunhistokemi bekräftade att NKG2DL/CLDN18.2 var positiv (summan av NKG2DL och CLDN18.2 positiva poäng ≥5 enligt principen om positiv övergripande poäng 0~12 poäng). Vävnadsprover för IHC-testning måste erhållas inom 1 år före registrering för screening eller, om de inte finns tillgängliga, måste nya vävnadsprover tas från ett nyligen erhållet operation eller diagnostisk biopsi;
5. Försökspersoner måste ha mätbara lesioner enligt definitionen av RECIST v1.1-standarden;
6. ECOG fysisk statuspoäng 0 till 1;
7. Beräknad förväntad livslängd ≥ 3 månader;
8. Försökspersonerna måste ha adekvat perifer venös åtkomst för insamling av perifera mononukleära blodceller (PBMC);
9. Försökspersoner måste uppfylla följande villkor innan screeningförutsättningen. Om något av laboratorietesterna är onormala kan de granskas inom 1 vecka. Om följande villkor fortfarande inte är uppfyllda misslyckas screeningen:

1)Absolut neutrofilantal ≥1,5×10^9/L, trombocyter ≥90×10^9/L, hemoglobin ≥90 g/L (ingen blodtransfusion eller erytropoietin inom 14 dagar) 2)Koagulationsparametrar: INR≤1,5 gånger övre normalgräns (ULN), APTT≤1,5 ULN; 3) Leverfunktion: totalt bilirubin ≤1,5 ​​ULN; Serumalaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤2,5 ULN; 4)Njurfunktion: kreatinin ≤1,5 ​​ULN eller kreatininclearance ≥60ml/min (Cockcroft och Gault-formeln); 5) Lungfunktion: SaO2≥92%; 6) Hjärtfunktion: Hjärtutdrivningsfraktion (LVEF) ≥50 % upptäckt med ekokardiografi eller MUGA 1 månad före inskrivning; 10. Manliga och kvinnliga deltagare i reproduktiv ålder gick med på att använda en godkänd preventivmetod (t.ex. p-piller, spärranordning, spiral) under studiens varaktighet fram till minst 12 månader efter den sista infusionsdosen och två på varandra följande PCR-tester. inga CAR T-celler.

Exklusions kriterier:

1. Serologiskt positiv för HIV eller treponema pallidum, eller aktiv hepatit B (HBV DNA ≥500 IE/ml) eller hepatit C (anti-HCV positiv med HCV RNA över den nedre gränsen för analysdetektion)
2. Alla aktiva infektioner som inte kan kontrolleras
3. Patienter har autoimmuna sjukdomar, har genomgått organtransplantation eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation och kräver långvarig systemisk glukokortikoid (lokal användning tillåten) eller annan immunsuppressiv terapi;
4. Historik med allvarlig hjärtsjukdom, inklusive dåligt kontrollerad hypertoni (SBP >160 mmHg och/eller DBP >90 mmHg), och något av följande tillstånd som har inträffat under de senaste 6 månaderna: förlängt QT-intervallsyndrom, EKG visar QTc-intervall >470mSEC, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association grad ≥ III), hjärtangioplastik och stentning, hjärtinfarkt, instabil angina, svår arytmi eller annan hjärtsjukdom som bedöms av utredaren som olämplig för inskrivning;
5. Hjärnmetastaser med kliniska symtom, förutom för patienter som är stabila och asymtomatiska som varar minst 14 dagar efter strålbehandling eller operation;
6. Andra störningar i det centrala nervsystemet som utredaren bedömt påverkar försöket: såsom kramper, cerebral ischemi/blödning, demens, cerebellära sjukdomar eller sjukdomar som påverkar det centrala nervsystemet;
7. Komplicerad med hematologiska maligniteter eller andra primära maligna solida tumörer, förutom följande fall: 1) patienter med livmoderhalscancer eller bröstcancer in situ utan tecken på sjukdom i mer än 3 år efter radikal behandling; 2) Patienter som framgångsrikt har fått definitiv in situ tumörresektion utan tecken på sjukdom i ≥5 år;
8. Patienter med instabilt eller aktivt magsår eller gastrointestinal blödning;
9. Fick kemoterapi, molekylär riktad terapi, interventionsterapi eller annan antitumörterapi inom 3 veckor före aferes;
10. Patienter har fått behandling med genetiskt modifierade T-celler (inklusive CAR-T, TCR-T) eller annan immuncellsterapi tidigare;
11. Kvinnliga försökspersoner som är gravida eller ammar;
12. Patienter med biverkningar inducerade av tidigare antitumörbehandling som inte har återhämtat sig till Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ≤1, förutom alopeci;
13. Fick något levande vaccin inom 2 veckor före registreringen;
14. Patienter är allergiska mot prekonditioneringsläkemedel (inklusive inte begränsat till fludarabin, cyklofosfamid), allergiska mot KD-496 injektionsingredienser (dimetylsulfoxid, humant blodalbumin) eller har en historia av allvarliga allergier (såsom anafylaktisk chock);
15. Andra förhållanden som utredarna ansåg olämpliga för inkludering;