NKG2D/CLDN18.21 CAR-T(KD-496) i behandling av avansert NKG2DL+/CLDN18.2+ solid svulst

Inklusjonskriterier:

1. Forsøkspersonene forstår studien fullt ut og signerer frivillig informert samtykke；
2. Alder 18 til 75 år (inkludert 75 år), mann og kvinne;
3. Pasienter diagnostisert med avanserte solide svulster ved histopatologi eller cytologi og mislyktes i minst 2 tidligere behandlingslinjer; fortrinnsvis registrert i magekreft, bukspyttkjertelkreft, etc. Standard behandlingsanbefalinger refererer til den siste versjonen av National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer eller retningslinjer fra Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO);
4. Immunhistokjemi bekreftet at NKG2DL/CLDN18.2 var positiv (summen av NKG2DL og CLDN18.2 positive skårer ≥5 i henhold til prinsippet om positiv omfattende score 0~12 poeng). Vevsprøver for IHC-testing må innhentes innen 1 år før registrering for screening eller, hvis ikke tilgjengelig, må nye vevsprøver innhentes fra en nylig innhentet kirurgi eller diagnostisk biopsi;
5. Forsøkspersonene må ha målbare lesjoner som definert av RECIST v1.1-standarden;
6. ECOG fysisk status score 0 til 1;
7. Estimert forventet levealder ≥ 3 måneder;
8. Forsøkspersonene må ha tilstrekkelig perifer venøs tilgang for innsamling av perifere mononukleære blodceller (PBMC);
9. Forsøkspersonene må oppfylle følgende betingelser før screeningsforutsetningen. Hvis noen av laboratorieprøvene er unormale, kan de gjennomgås innen 1 uke. Hvis følgende betingelser fortsatt ikke er oppfylt, mislykkes screeningen:

1)Absolutt nøytrofiltall ≥1,5×10^9/L, blodplater ≥90×10^9/L, hemoglobin ≥90 g/L (ingen blodoverføring eller erytropoietin innen 14 dager) 2)Koagulasjonsparametere: INR≤1,5 ganger øvre normalgrense (ULN), APTT≤1,5 ULN; 3) Leverfunksjon: total bilirubin ≤1,5 ​​ULN; Serumalaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 ULN; 4) Nyrefunksjon: kreatinin ≤1,5 ​​ULN eller kreatininclearance ≥60 ml/min (Cockcroft og Gault-formelen); 5) Lungefunksjon: SaO2≥92%; 6) Hjertefunksjon: Hjerteejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % oppdaget ved ekkokardiografi eller MUGA 1 måned før påmelding; 10. Mannlige og kvinnelige deltakere i reproduktiv alder ble enige om å bruke en godkjent prevensjonsmetode (f.eks. p-piller, barriereanordning, spiral) i løpet av studien inntil minst 12 måneder etter siste infusjonsdose og to påfølgende PCR-tester funnet ingen CAR T-celler.

Ekskluderingskriterier:

1. Serologisk positiv for HIV eller treponema pallidum, eller aktiv hepatitt B (HBV DNA ≥500 IE/mL) eller hepatitt C (anti-HCV positiv med HCV RNA over den nedre grensen for analysedeteksjon)
2. Enhver aktiv infeksjon som ikke kan kontrolleres
3. Pasienter har autoimmune sykdommer, har gjennomgått organtransplantasjon eller allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon, og krever langvarig systemisk glukokortikoid (lokal bruk tillatt) eller annen immunsuppressiv terapi;
4. Anamnese med alvorlig hjertesykdom, inkludert dårlig kontrollert hypertensjon (SBP >160mmHg og/eller DBP >90mmHg), og noen av følgende tilstander som har oppstått de siste 6 månedene: forlenget QT-intervallsyndrom, EKG viser QTc-intervall >470mSEC, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association grad ≥ III), hjerteangioplastikk og stenting, hjerteinfarkt, ustabil angina, alvorlig arytmi eller annen hjertesykdom vurdert av etterforskeren som uegnet for registrering;
5. Hjernemetastaser med kliniske symptomer, bortsett fra pasienter som er stabile og asymptomatiske som varer minst 14 dager etter strålebehandling eller operasjon;
6. Andre forstyrrelser i sentralnervesystemet vurdert av etterforskeren til å påvirke forsøket: slik som anfall, cerebral iskemi/blødning, demens, cerebellare sykdommer eller sykdommer som påvirker sentralnervesystemet;
7. Komplisert med hematologiske maligniteter eller andre primære maligne solide svulster, bortsett fra følgende tilfeller: 1) pasienter med livmorhalskreft eller brystkreft in situ uten tegn på sykdom i mer enn 3 år etter radikal behandling; 2) Pasienter som har fått definitiv in situ tumorreseksjon uten tegn på sykdom i ≥5 år;
8. Pasienter med ustabilt eller aktivt magesår eller gastrointestinal blødning;
9. Mottok kjemoterapi, molekylær målrettet terapi, intervensjonsterapi eller annen antitumorterapi innen 3 uker før aferese;
10. Pasienter har mottatt behandling med genmodifiserte T-celler (inkludert CAR-T, TCR-T) eller annen immuncelleterapi tidligere;
11. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide eller ammer;
12. Pasienter med bivirkninger indusert av tidligere antitumorbehandling som ikke har kommet seg til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ≤1, bortsett fra alopecia;
13. Mottok enhver levende vaksine innen 2 uker før registrering;
14. Pasienter er allergiske mot prekondisjonsmedisiner (inkludert ikke begrenset til fludarabin, cyklofosfamid), allergiske mot KD-496-injeksjonsingredienser (dimetylsulfoksid, humant blodalbumin), eller har en historie med alvorlige allergier (som anafylaktisk sjokk);
15. Andre forhold som etterforskerne anså som uegnet for inkludering;