NKG2D/CLDN18.21 CAR-T (KD-496) dans le traitement de la tumeur solide avancée NKG2DL+/CLDN18.2+

Critère d'intégration:

1. Les sujets comprennent parfaitement l'étude et signent volontairement leur consentement éclairé ；
2. Âge de 18 à 75 ans (dont 75 ans), homme et femme ；
3. Patients diagnostiqués avec des tumeurs solides avancées par histopathologie ou cytologie et ayant échoué à au moins 2 lignes de traitement antérieures ; préférentiellement inscrit en cancer gastrique, cancer du pancréas, etc. Les recommandations de traitement standard font référence à la dernière version des lignes directrices du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ou de la Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) ；
4. L'immunohistochimie a confirmé que NKG2DL/CLDN18.2 était positif (la somme de NKG2DL et CLDN18.2 scores positifs ≥5 selon le principe du score global positif 0 ~ 12 points). Les échantillons de tissus pour les tests IHC doivent être obtenus dans l'année précédant l'enregistrement pour le dépistage ou, s'ils ne sont pas disponibles, de nouveaux échantillons de tissus doivent être obtenus à partir d'un échantillon récemment obtenu. chirurgie ou biopsie diagnostique ；
5. Les sujets doivent avoir des lésions mesurables telles que définies par la norme RECIST v1.1 ;
6. Score d'état physique ECOG 0 à 1 ;
7. Espérance de vie estimée ≥ 3 mois ;
8. Les sujets doivent disposer d'un accès veineux périphérique adéquat pour la collecte de cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) ;
9. Les sujets doivent remplir les conditions suivantes avant la condition préalable au dépistage. Si l’un des tests de laboratoire est anormal, il peut être réexaminé dans un délai d’une semaine. Si les conditions suivantes ne sont toujours pas remplies, la sélection échoue :

1)Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5×10^9/L, plaquettes ≥90×10^9/L, hémoglobine ≥90 g/L (pas de transfusion sanguine ni d'érythropoïétine dans les 14 jours) 2)Paramètres de coagulation : INR≤1,5 fois supérieur limite de la normale (LSN), APTT≤1,5 LSN ; 3) Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 LSN ; Alanine aminotransférase sérique (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 LSN ; 4) Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 LSN ou clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min (formule Cockcroft et Gault) ; 5) Fonction pulmonaire : SaO2≥92 % ; 6) Fonction cardiaque : fraction d'éjection cardiaque (FEVG) ≥ 50 % détectée par échocardiographie ou MUGA 1 mois avant l'inscription ; 10. Les participants masculins et féminins en âge de procréer ont accepté d'utiliser une méthode contraceptive approuvée (par exemple, pilule contraceptive, dispositif barrière, DIU) pendant la durée de l'étude jusqu'à au moins 12 mois après la dernière dose de perfusion et deux tests PCR consécutifs trouvés. pas de cellules CAR T.

Critère d'exclusion:

1. Sérologiquement positif pour le VIH ou le tréponème pallidum, ou hépatite B active (ADN du VHB ≥ 500 UI/mL) ou hépatite C (anti-VHC positif avec ARN du VHC au-dessus de la limite inférieure de détection du test)
2. Toute infection active qui ne peut pas être contrôlée
3. Les patients souffrent de maladies auto-immunes, ont subi une transplantation d'organe ou une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques et nécessitent un glucocorticoïde systémique à long terme (utilisation locale autorisée) ou un autre traitement immunosuppresseur ;
4. Antécédents de maladie cardiaque grave, y compris une hypertension mal contrôlée (TAS > 160 mmHg et/ou PAD > 90 mmHg) et l'une des affections suivantes survenues au cours des 6 derniers mois : syndrome de l'intervalle QT prolongé, l'ECG montre un intervalle QTc > 470 mSEC, congestif insuffisance cardiaque (grade ≥ III de la New York Heart Association), angioplastie cardiaque et pose de stent, infarctus du myocarde, angine instable, arythmie sévère ou autre maladie cardiaque évaluée par l'investigateur comme impropre à l'inscription ;
5. Métastases cérébrales avec symptômes cliniques, à l'exception des patients stables et asymptomatiques durant au moins 14 jours après la radiothérapie ou la chirurgie ;
6. Autres troubles du système nerveux central évalués par l'investigateur comme affectant l'essai : tels que convulsions, ischémie/hémorragie cérébrale, démence, maladies cérébelleuses ou maladies affectant le système nerveux central ;
7. Compliqué d'hémopathies malignes ou d'autres tumeurs solides malignes primitives, à l'exception des cas suivants : 1) patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus ou d'un cancer du sein in situ sans signe de maladie pendant plus de 3 ans après un traitement radical ; 2) Patients ayant subi avec succès une résection tumorale in situ définitive sans signe de maladie pendant ≥ 5 ans ;
8. Patients présentant un ulcère gastroduodénal instable ou actif ou une hémorragie gastro-intestinale ;
9. A reçu une chimiothérapie, une thérapie moléculaire ciblée, une thérapie interventionnelle ou une autre thérapie antitumorale dans les 3 semaines précédant l'aphérèse ;
10. Les patients ont déjà reçu un traitement avec des cellules T génétiquement modifiées (y compris CAR-T, TCR-T) ou une autre thérapie cellulaire immunitaire ;
11. Sujets féminins enceintes ou qui allaitent ;
12. Patients présentant des EI induits par un traitement antitumoral antérieur qui n'ont pas récupéré selon les critères de terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE) ≤ 1, à l'exception de l'alopécie ;
13. A reçu un vaccin vivant dans les 2 semaines précédant l'inscription ;
14. Les patients sont allergiques aux médicaments prescrits (y compris, sans s'y limiter, la fludarabine, le cyclophosphamide), allergiques aux ingrédients injectables du KD-496 (diméthylsulfoxyde, albumine de sang humain) ou ont des antécédents d'allergies graves (telles qu'un choc anaphylactique) ;
15. Autres conditions que les enquêteurs ont jugées impropres à l'inclusion ;