NKG2D/CLDN18.21 CAR-T(KD-496) v léčbě pokročilého pevného nádoru NKG2DL+/CLDN18.2+

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty plně rozumí studii a dobrovolně podepisují informovaný souhlas；
2. Věk 18 až 75 let (včetně 75 let), muž a žena；
3. Pacienti s diagnózou pokročilého solidního nádoru histopatologií nebo cytologií a selhali alespoň 2 předchozí linie léčby; přednostně zařazeni do rakoviny žaludku, slinivky břišní atd. Standardní léčebná doporučení se vztahují k nejnovější verzi pokynů Národní komplexní onkologické sítě (NCCN) nebo pokynů Čínské společnosti klinické onkologie (CSCO)；
4. Imunohistochemie potvrdila, že NKG2DL/CLDN18.2 byl pozitivní (součet NKG2DL a CLDN18.2 pozitivní skóre ≥5 podle principu pozitivního komplexního skóre 0~12 bodů).Tkáňové vzorky pro IHC testování musí být získány do 1 roku před registrací pro screening nebo, pokud nejsou k dispozici, musí být získány nové vzorky tkáně z nedávno získaného operace nebo diagnostická biopsie;
5. Subjekty musí mít měřitelné léze, jak je definováno standardem RECIST v1.1;
6. skóre fyzického stavu ECOG 0 až 1;
7. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce;
8. Subjekty musí mít adekvátní periferní žilní přístup pro odběr mononukleárních buněk periferní krve (PBMC);
9. Subjekty musí před screeningovým předpokladem splnit následující podmínky. Pokud jsou některé laboratorní testy abnormální, mohou být přezkoumány do 1 týdne. Pokud stále nejsou splněny následující podmínky, screening selže:

1)Absolutní počet neutrofilů ≥1,5×10^9/l, krevní destičky ≥90×10^9/l, hemoglobin ≥90 g/l (bez krevní transfuze nebo erytropoetinu do 14 dnů) 2)Koagulační parametry: INR≤1,5krát horní limit normálu (ULN), APTT≤1,5 ULN; 3)Funkce jater: celkový bilirubin ≤1,5 ​​ULN; Sérová alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 ULN; 4) Renální funkce: kreatinin ≤ 1,5 ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (Cockcroftův a Gaultův vzorec); 5)Funkce plic: SaO2≥92 %; 6)Srdeční funkce: Srdeční ejekční frakce (LVEF) ≥50 % detekovaná echokardiografií nebo MUGA 1 měsíc před zařazením; 10. Muži a ženy v reprodukčním věku souhlasili s používáním schválené antikoncepční metody (např. antikoncepční pilulky, bariérového zařízení, IUD) po dobu trvání studie alespoň 12 měsíců po poslední dávce infuze a byly zjištěny dva po sobě jdoucí testy PCR žádné CAR T buňky.

Kritéria vyloučení:

1. Sérologicky pozitivní na HIV nebo treponema pallidum nebo aktivní hepatitidu B (HBV DNA ≥500 IU/ml) nebo hepatitidu C (anti-HCV pozitivní s HCV RNA nad spodní hranicí detekce testu)
2. Jakákoli aktivní infekce, kterou nelze kontrolovat
3. Pacienti mají autoimunitní onemocnění, podstoupili transplantaci orgánů nebo alogenní transplantaci krvetvorných buněk a potřebují dlouhodobou systémovou léčbu glukokortikoidy (lokální použití povoleno) nebo jinou imunosupresivní léčbu;
4. Závažné srdeční onemocnění v anamnéze, včetně nedostatečně kontrolované hypertenze (SBP >160 mmHg a/nebo DBP >90 mmHg) a kterýkoli z následujících stavů, které se vyskytly v posledních 6 měsících: syndrom prodlouženého QT intervalu, EKG ukazuje QTc interval >470 mSEC, městnavá srdeční selhání (stupeň ≥ III podle New York Heart Association), srdeční angioplastika a stentování, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, těžká arytmie nebo jiné srdeční onemocnění, které zkoušející vyhodnotil jako nevhodné pro zařazení;
5. Mozkové metastázy s klinickými příznaky, s výjimkou pacientů, kteří jsou stabilní a asymptomatičtí trvající alespoň 14 dní po radioterapii nebo operaci;
6. Jiné poruchy centrálního nervového systému hodnocené zkoušejícím jako vliv na studii: jako jsou záchvaty, cerebrální ischemie/krvácení, demence, cerebelární onemocnění nebo onemocnění postihující centrální nervový systém;
7. Komplikované hematologickými malignitami nebo jinými primárními maligními solidními nádory, s výjimkou následujících případů: 1) pacienti s rakovinou děložního čípku nebo rakovinou prsu in situ bez známek onemocnění déle než 3 roky po radikální léčbě; 2) Pacienti, kteří úspěšně podstoupili definitivní in situ resekci tumoru bez známek onemocnění po dobu ≥5 let;
8. Pacienti s nestabilním nebo aktivním peptickým vředem nebo gastrointestinálním krvácením;
9. podstoupená chemoterapie, molekulárně cílená terapie, intervenční terapie nebo jiná protinádorová terapie během 3 týdnů před aferézou;
10. Pacienti byli dříve léčeni geneticky modifikovanými T buňkami (včetně CAR-T, TCR-T) nebo jinou terapií imunitních buněk;
11. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící;
12. Pacienti s nežádoucími účinky vyvolanými předchozí protinádorovou léčbou, kteří se nezlepšili podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ≤1, s výjimkou alopecie;
13. Obdrželi jakoukoli živou vakcínu do 2 týdnů před registrací;
14. Pacienti jsou alergičtí na léky před stavem (včetně, nikoli pouze na fludarabin, cyklofosfamid), alergičtí na injekční složky KD-496 (dimethylsulfoxid, lidský krevní albumin) nebo mají v anamnéze závažné alergie (jako je anafylaktický šok);
15. Další podmínky, které vyšetřovatelé považovali za nevhodné pro zařazení;