NKG2D/CLDN18.21 CAR-T (KD-496) en el tratamiento del tumor sólido avanzado NKG2DL+/CLDN18.2+

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos comprenden plenamente el estudio y firman voluntariamente el consentimiento informado;
2. Edad de 18 a 75 años (incluidos 75 años), hombres y mujeres；
3. Pacientes diagnosticados con tumores sólidos avanzados mediante histopatología o citología y en los que fracasó al menos 2 líneas de tratamiento anteriores; Inscritos preferentemente en cáncer gástrico, cáncer de páncreas, etc. Las recomendaciones de tratamiento estándar se refieren a la última versión de las directrices de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) o de las directrices de la Sociedad China de Oncología Clínica (CSCO);
4. La inmunohistoquímica confirmó que NKG2DL/CLDN18.2 fue positivo (la suma de NKG2DL y CLDN18.2 puntuaciones positivas ≥5 según el principio de puntuación integral positiva 0 ~ 12 puntos). Las muestras de tejido para las pruebas IHC deben obtenerse dentro de 1 año antes del registro para la detección o, si no están disponibles, se deben obtener nuevas muestras de tejido de un recién obtenido. cirugía o biopsia diagnóstica；
5. Los sujetos deben tener lesiones mensurables según lo definido por el estándar RECIST v1.1;
6. Puntuación del estado físico ECOG 0 a 1;
7. Esperanza de vida estimada ≥ 3 meses;
8. Los sujetos deben tener un acceso venoso periférico adecuado para la recolección de células mononucleares de sangre periférica (PBMC);
9. Los sujetos deben cumplir las siguientes condiciones antes de la condición previa de evaluación. Si alguna de las pruebas de laboratorio es anormal, se puede revisar dentro de 1 semana. Si aún no se cumplen las siguientes condiciones, la evaluación falla:

1) Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5×10^9/L, plaquetas ≥90×10^9/L, hemoglobina ≥90 g/L (sin transfusión de sangre ni eritropoyetina en 14 días) 2)Parámetros de coagulación: INR≤1,5 veces superior límite de normalidad (LSN), APTT≤1,5 LSN; 3) Función hepática: bilirrubina total ≤1,5 ​​LSN; Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) séricas ≤2,5 LSN; 4) Función renal: creatinina ≤1,5 ​​LSN o aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min (fórmula de Cockcroft y Gault); 5)Función pulmonar: SaO2≥92%; 6) Función cardíaca: fracción de eyección cardíaca (FEVI) ≥50% detectada por ecocardiografía o MUGA 1 mes antes de la inscripción; 10. Los participantes masculinos y femeninos en edad reproductiva acordaron utilizar un método anticonceptivo aprobado (p. ej., píldora anticonceptiva, dispositivo de barrera, DIU) durante la duración del estudio hasta al menos 12 meses después de la última dosis de infusión y dos pruebas de PCR consecutivas encontradas. sin células CAR T.

Criterio de exclusión:

1. Serológicamente positivo para VIH o treponema pallidum, o hepatitis B activa (ADN del VHB ≥500 UI/mL) o hepatitis C (anti-VHC positivo con ARN del VHC por encima del límite inferior de detección del ensayo)
2. Cualquier infección activa que no se pueda controlar.
3. Los pacientes tienen enfermedades autoinmunes, se han sometido a un trasplante de órganos o a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas y requieren glucocorticoides sistémicos a largo plazo (se permite el uso local) u otra terapia inmunosupresora;
4. Antecedentes de enfermedad cardíaca grave, incluida hipertensión mal controlada (PAS >160 mmHg y/o PAD >90 mmHg) y cualquiera de las siguientes afecciones que hayan ocurrido en los últimos 6 meses: síndrome del intervalo QT prolongado, el ECG muestra un intervalo QTc >470 mSEG, congestivo insuficiencia cardíaca (grado ≥ III de la New York Heart Association), angioplastia cardíaca y colocación de stent, infarto de miocardio, angina inestable, arritmia grave u otra enfermedad cardíaca evaluada por el investigador como no apta para la inscripción;
5. Metástasis cerebrales con síntomas clínicos, excepto pacientes estables y asintomáticos que duren al menos 14 días después de la radioterapia o la cirugía;
6. Otros trastornos del sistema nervioso central evaluados por el investigador que afectan el ensayo: como convulsiones, isquemia/sangrado cerebral, demencia, enfermedades cerebelosas o enfermedades que afectan el sistema nervioso central;
7. Complicado con neoplasias malignas hematológicas u otros tumores sólidos malignos primarios, excepto en los siguientes casos: 1) pacientes con cáncer de cuello uterino o cáncer de mama in situ sin evidencia de enfermedad durante más de 3 años después del tratamiento radical; 2) Pacientes que hayan recibido con éxito una resección tumoral in situ definitiva sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años;
8. Pacientes con úlcera péptica inestable o activa o hemorragia gastrointestinal;
9. Recibió quimioterapia, terapia molecular dirigida, terapia intervencionista u otra terapia antitumoral dentro de las 3 semanas anteriores a la aféresis;
10. Los pacientes han recibido tratamiento con células T genéticamente modificadas (incluidos CAR-T, TCR-T) u otra terapia con células inmunitarias anteriormente;
11. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
12. Pacientes con EA inducidos por un tratamiento antitumoral previo que no se hayan recuperado según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) ≤1, excepto alopecia;
13. Recibió cualquier vacuna viva dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción;
14. Los pacientes son alérgicos a los medicamentos previos (incluidos, entre otros, fludarabina, ciclofosfamida), alérgicos a los ingredientes de la inyección KD-496 (dimetilsulfóxido, albúmina en sangre humana) o tienen antecedentes de alergias graves (como shock anafiláctico);
15. Otras condiciones que los investigadores consideraron inadecuadas para su inclusión;