NKG2D/CLDN18.21 CAR-T(KD-496) в лечении распространенной солидной опухоли NKG2DL+/CLDN18.2+

Критерии включения:

1. Субъекты полностью понимают суть исследования и добровольно подписывают информированное согласие；
2. Возраст от 18 до 75 лет (в том числе 75 лет), мужчины и женщины;
3. Пациенты, у которых по данным гистопатологии или цитологии диагностированы распространенные солидные опухоли и которым не удалось пройти лечение как минимум в двух предшествующих линиях; преимущественно поступают при раке желудка, раке поджелудочной железы и т.д. Стандартные рекомендации по лечению относятся к последней версии рекомендаций Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) или рекомендаций Китайского общества клинической онкологии (CSCO);
4. Иммуногистохимия подтвердила, что NKG2DL/CLDN18.2 был положительным (сумма NKG2DL и CLDN18.2 положительные оценки ≥5 в соответствии с принципом положительной комплексной оценки 0~12 баллов). Образцы тканей для ИГХ-тестирования должны быть получены в течение 1 года до регистрации для скрининга или, если они недоступны, новые образцы тканей должны быть получены из недавно полученного хирургическое вмешательство или диагностическая биопсия;
5. Субъекты должны иметь измеримые поражения, как это определено стандартом RECIST v1.1;
6. Оценка физического статуса ECOG от 0 до 1;
7. Предполагаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев;
8. Субъекты должны иметь адекватный доступ к периферическим венам для сбора мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК);
9. Субъекты должны соответствовать следующим условиям перед предварительным условием скрининга. Если какие-либо лабораторные анализы отклоняются от нормы, их можно проверить в течение 1 недели. Если следующие условия по-прежнему не выполняются, проверка не удалась:

1) Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5×10^9/л, тромбоцитов ≥90×10^9/л, гемоглобин ≥90 г/л (без переливания крови или эритропоэтина в течение 14 дней) 2)Параметры коагуляции: МНО<1,5 раза выше граница нормы (ВГН), АЧТВ≤1,5 ВГН; 3) Функция печени: общий билирубин ≤1,5 ​​ВГН; Сывороточная аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 ВГН; 4) Функция почек: креатинин ≤1,5 ​​ВГН или клиренс креатинина ≥60 мл/мин (формула Кокрофта и Голта); 5) Функция легких: SaO2≥92%; 6) Сердечная функция: фракция сердечного выброса (ФВЛЖ) ≥50%, обнаруженная с помощью эхокардиографии или MUGA за 1 месяц до включения в исследование; 10. Участники мужского и женского пола репродуктивного возраста согласились использовать одобренный метод контрацепции (например, противозачаточные таблетки, барьерное устройство, ВМС) на протяжении исследования, по крайней мере, до истечения 12 месяцев после последней дозы инфузии и двух последовательных результатов ПЦР-тестов. нет CAR Т-клеток.

Критерий исключения:

1. Серологически положительный результат на ВИЧ или бледную трепонему, или активный гепатит В (ДНК ВГВ ≥500 МЕ/мл) или гепатит С (анти-ВГС-положительный с РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения анализа)
2. Любая активная инфекция, которую невозможно контролировать.
3. Пациенты имеют аутоиммунные заболевания, перенесли трансплантацию органов или аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и нуждаются в длительном системном применении глюкокортикоидов (разрешено местное применение) или другой иммуносупрессивной терапии;
4. Тяжелые заболевания сердца в анамнезе, включая плохо контролируемую гипертензию (САД >160 мм рт. ст. и/или ДАД > 90 мм рт. ст.), а также любое из следующих состояний, возникших за последние 6 месяцев: синдром удлиненного интервала QT, на ЭКГ интервал QTc > 470 мсек, застойный сердечная недостаточность (степень ≥ III по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), сердечная ангиопластика и стентирование, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, тяжелая аритмия или другое заболевание сердца, которое, по оценке исследователя, не подходит для включения в исследование;
5. Метастазы в головной мозг с клиническими симптомами, за исключением пациентов со стабильным состоянием и бессимптомным течением не менее 14 дней после лучевой терапии или хирургического вмешательства;
6. Другие расстройства центральной нервной системы, которые, по оценке исследователя, влияют на исследование: такие как судороги, церебральная ишемия/кровотечение, деменция, заболевания мозжечка или заболевания, поражающие центральную нервную систему;
7. Осложненные гематологическими новообразованиями или другими первичными злокачественными солидными опухолями, за исключением следующих случаев: 1) больных раком шейки матки или раком молочной железы in situ без признаков заболевания в течение более 3 лет после радикального лечения; 2) Пациенты, которым успешно проведена окончательная резекция опухоли in situ без признаков заболевания в течение ≥5 лет;
8. Пациенты с нестабильной или активной язвенной болезнью или желудочно-кишечным кровотечением;
9. Получали химиотерапию, молекулярно-таргетную терапию, интервенционную терапию или другую противоопухолевую терапию в течение 3 недель до афереза;
10. Пациенты ранее получали лечение генетически модифицированными Т-клетками (включая CAR-T, TCR-T) или другую терапию иммунных клеток;
11. Субъекты женского пола, беременные или кормящие грудью;
12. Пациенты с НЯ, вызванными предыдущим противоопухолевым лечением, которые не достигли уровня общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) ≤1, за исключением алопеции;
13. Получили любую живую вакцину в течение 2 недель до включения в программу;
14. Пациенты имеют аллергию на препараты для предварительной подготовки (включая, помимо прочего, флударабин, циклофосфамид), аллергию на ингредиенты для инъекций KD-496 (диметилсульфоксид, альбумин человеческой крови) или имеют в анамнезе тяжелые аллергии (например, анафилактический шок);
15. Другие состояния, которые исследователи сочли неподходящими для включения;