NKG2D/CLDN18.21 CAR-T(KD-496) bei der Behandlung von fortgeschrittenen NKG2DL+/CLDN18.2+ soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden verstehen die Studie vollständig und unterzeichnen freiwillig eine Einverständniserklärung.
2. Alter 18 bis 75 Jahre (einschließlich 75 Jahre), männlich und weiblich;
3. Patienten, bei denen durch Histopathologie oder Zytologie fortgeschrittene solide Tumoren diagnostiziert wurden und bei denen mindestens zwei vorherige Behandlungslinien fehlgeschlagen sind; bevorzugt in den Bereichen Magenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs usw. eingeschrieben. Standardbehandlungsempfehlungen beziehen sich auf die neueste Version der Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) oder der Richtlinien der Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO).
4. Die Immunhistochemie bestätigte, dass NKG2DL/CLDN18.2 positiv war (die Summe aus NKG2DL und CLDN18.2). positive Ergebnisse ≥5 gemäß dem Prinzip des positiven Gesamtscores 0~12 Punkte).Gewebeproben für IHC-Tests müssen innerhalb eines Jahres vor der Registrierung für das Screening entnommen werden, oder, falls nicht verfügbar, müssen neue Gewebeproben aus einem kürzlich entnommenen Gewebe entnommen werden Operation oder diagnostische Biopsie;
5. Die Probanden müssen messbare Läsionen gemäß der Definition im RECIST v1.1-Standard aufweisen;
6. ECOG-Score für den physischen Status 0 bis 1;
7. Geschätzte Lebenserwartung ≥ 3 Monate;
8. Die Probanden müssen über einen ausreichenden peripheren venösen Zugang für die Sammlung peripherer mononukleärer Blutzellen (PBMC) verfügen.
9. Die Probanden müssen vor der Screening-Voraussetzung die folgenden Bedingungen erfüllen. Wenn einer der Labortests abnormal ist, kann er innerhalb einer Woche überprüft werden. Wenn die folgenden Bedingungen immer noch nicht erfüllt sind, schlägt die Überprüfung fehl:

1)Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5×10^9/L, Blutplättchen ≥90×10^9/L, Hämoglobin ≥90 g/L (keine Bluttransfusion oder Erythropoietin innerhalb von 14 Tagen) 2)Gerinnungsparameter: INR≤1,5-fach höher Grenze des Normalwerts (ULN), APTT ≤ 1,5 ULN; 3) Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​ULN; Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 ULN; 4) Nierenfunktion: Kreatinin ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (Cockcroft- und Gault-Formel); 5) Lungenfunktion: SaO2≥92 %; 6) Herzfunktion: Herzauswurffraktion (LVEF) ≥ 50 %, nachgewiesen durch Echokardiographie oder MUGA 1 Monat vor der Einschreibung; 10. Männliche und weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter stimmten der Anwendung einer zugelassenen Verhütungsmethode (z. B. Antibabypille, Barrierevorrichtung, Spirale) für die Dauer der Studie zu, bis mindestens 12 Monate nach der letzten Infusionsdosis und zwei aufeinanderfolgenden PCR-Tests keine CAR-T-Zellen.

Ausschlusskriterien:

1. Serologisch positiv für HIV oder Treponema pallidum oder aktive Hepatitis B (HBV-DNA ≥ 500 IU/ml) oder Hepatitis C (Anti-HCV-positiv mit HCV-RNA über der unteren Nachweisgrenze des Tests)
2. Jede aktive Infektion, die nicht kontrolliert werden kann
3. Patienten haben Autoimmunerkrankungen, haben sich einer Organtransplantation oder einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen und benötigen eine langfristige systemische Glukokortikoidtherapie (lokale Anwendung erlaubt) oder eine andere immunsuppressive Therapie;
4. Vorgeschichte schwerer Herzerkrankungen, einschließlich schlecht kontrollierter Hypertonie (SBP > 160 mmHg und/oder DBP > 90 mmHg) und einer der folgenden Erkrankungen, die in den letzten 6 Monaten aufgetreten sind: verlängertes QT-Intervall-Syndrom, EKG zeigt QTc-Intervall > 470 mSEC, Stauung Herzinsuffizienz (Grad ≥ III der New York Heart Association), kardiale Angioplastie und Stenting, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, schwere Arrhythmie oder andere Herzerkrankungen, die vom Prüfer als für die Einschreibung ungeeignet eingestuft werden;
5. Hirnmetastasen mit klinischen Symptomen, außer bei Patienten, die stabil und mindestens 14 Tage nach der Strahlentherapie oder Operation asymptomatisch sind;
6. Andere Störungen des Zentralnervensystems, die nach Einschätzung des Prüfarztes Auswirkungen auf die Studie haben: wie Anfälle, zerebrale Ischämie/Blutungen, Demenz, Erkrankungen des Kleinhirns oder Erkrankungen des Zentralnervensystems;
7. Kompliziert mit hämatologischen Malignomen oder anderen primären bösartigen soliden Tumoren, mit Ausnahme der folgenden Fälle: 1) Patienten mit Gebärmutterhalskrebs oder Brustkrebs in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung für mehr als 3 Jahre nach der radikalen Behandlung; 2) Patienten, die über einen Zeitraum von ≥ 5 Jahren erfolgreich eine endgültige In-situ-Tumorresektion ohne Anzeichen einer Erkrankung erhalten haben;
8. Patienten mit instabilem oder aktivem Magengeschwür oder Magen-Darm-Blutungen;
9. innerhalb von 3 Wochen vor der Apherese eine Chemotherapie, eine gezielte molekulare Therapie, eine interventionelle Therapie oder eine andere Antitumortherapie erhalten haben;
10. Die Patienten wurden zuvor mit genetisch veränderten T-Zellen (einschließlich CAR-T, TCR-T) oder einer anderen Immunzelltherapie behandelt;
11. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen;
12. Patienten mit Nebenwirkungen, die durch eine frühere Antitumorbehandlung hervorgerufen wurden und die sich nicht auf die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ≤ 1 erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie;
13. innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung einen Lebendimpfstoff erhalten haben;
14. Die Patienten sind allergisch gegen vorbehandelte Medikamente (insbesondere Fludarabin, Cyclophosphamid), allergisch gegen KD-496-Injektionsbestandteile (Dimethylsulfoxid, menschliches Blutalbumin) oder haben in der Vergangenheit schwere Allergien (z. B. anaphylaktischer Schock);
15. Andere Bedingungen, die die Forscher für die Aufnahme als ungeeignet erachteten;