NKG2D/CLDN18.21 CAR-T(KD-496) nel trattamento del tumore solido avanzato NKG2DL+/CLDN18.2+

Criterio di inclusione:

1. I soggetti comprendono appieno lo studio e firmano volontariamente il consenso informato;
2. Età da 18 a 75 anni (inclusi 75 anni), uomini e donne;
3. Pazienti con diagnosi di tumori solidi avanzati mediante istopatologia o citologia e che hanno fallito almeno 2 linee di trattamento precedenti; arruolati preferenzialmente nel cancro gastrico, nel cancro del pancreas, ecc. Le raccomandazioni terapeutiche standard si riferiscono all'ultima versione delle linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) o delle linee guida della Società cinese di oncologia clinica (CSCO);
4. L'immunoistochimica ha confermato che NKG2DL/CLDN18.2 era positivo (la somma di NKG2DL e CLDN18.2 punteggi positivi ≥ 5 secondo il principio del punteggio complessivo positivo 0~12 punti). I campioni di tessuto per i test IHC devono essere ottenuti entro 1 anno prima della registrazione per lo screening o, se non disponibili, nuovi campioni di tessuto devono essere ottenuti da un sito recentemente ottenuto intervento chirurgico o biopsia diagnostica;
5. I soggetti devono presentare lesioni misurabili come definito dallo standard RECIST v1.1;
6. Punteggio dello stato fisico ECOG da 0 a 1;
7. Aspettativa di vita stimata ≥ 3 mesi;
8. I soggetti devono avere un adeguato accesso venoso periferico per la raccolta delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC);
9. I soggetti devono soddisfare le seguenti condizioni prima dello screening. Se uno qualsiasi dei test di laboratorio risulta anormale, può essere rivisto entro 1 settimana. Se le seguenti condizioni non sono ancora soddisfatte, lo screening fallisce:

1)Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5×10^9/L, piastrine ≥90×10^9/L, emoglobina ≥90 g/L (nessuna trasfusione di sangue o eritropoietina entro 14 giorni) 2)Parametri di coagulazione: INR≤1,5 volte superiore limite della norma (ULN), APTT≤1,5 ULN; 3)Funzione epatica: bilirubina totale ≤1,5 ​​ULN; Alanina aminotransferasi sierica (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 ULN; 4)Funzione renale: creatinina ≤1,5 ​​ULN o clearance della creatinina ≥60 ml/min (formula di Cockcroft e Gault); 5)Funzione polmonare: SaO2≥92%; 6)Funzione cardiaca: frazione di eiezione cardiaca (LVEF) ≥50% rilevata mediante ecocardiografia o MUGA 1 mese prima dell'arruolamento; 10. I partecipanti di sesso maschile e femminile in età riproduttiva hanno accettato di utilizzare un metodo contraccettivo approvato (ad es. pillola contraccettiva, dispositivo di barriera, IUD) per la durata dello studio fino ad almeno 12 mesi dopo l'ultima dose di infusione e sono stati rilevati due test PCR consecutivi assenza di cellule T CAR.

Criteri di esclusione:

1. Sierologicamente positivo per HIV o treponema pallidum, o epatite B attiva (HBV DNA ≥500 UI/mL) o epatite C (anti-HCV positivo con HCV RNA superiore al limite inferiore di rilevamento del test)
2. Qualsiasi infezione attiva che non può essere controllata
3. I pazienti presentano malattie autoimmuni, sono stati sottoposti a trapianto d'organo o trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche e richiedono glucocorticoidi sistemici a lungo termine (uso locale consentito) o altra terapia immunosoppressiva;
4. Anamnesi di grave malattia cardiaca, inclusa ipertensione scarsamente controllata (PAS > 160 mmHg e/o PAD > 90 mmHg) e una qualsiasi delle seguenti condizioni verificatesi negli ultimi 6 mesi: sindrome dell'intervallo QT prolungato, ECG mostra intervallo QTc > 470 mSEC, congestione insufficienza cardiaca (grado ≥ III della New York Heart Association), angioplastica cardiaca e stent, infarto del miocardio, angina instabile, aritmia grave o altra malattia cardiaca valutata dallo sperimentatore come non idonea all'arruolamento;
5. Metastasi cerebrali con sintomi clinici, ad eccezione dei pazienti stabili e asintomatici che durano almeno 14 giorni dopo la radioterapia o l'intervento chirurgico;
6. Altri disturbi del sistema nervoso centrale valutati dallo sperimentatore in grado di influenzare lo studio: come convulsioni, ischemia/sanguinamento cerebrale, demenza, malattie cerebellari o malattie che colpiscono il sistema nervoso centrale;
7. Complicato con neoplasie ematologiche o altri tumori solidi maligni primari, ad eccezione dei seguenti casi: 1) pazienti con cancro della cervice o cancro della mammella in situ senza evidenza di malattia per più di 3 anni dopo il trattamento radicale; 2) Pazienti che hanno ricevuto con successo la resezione definitiva del tumore in situ senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni;
8. Pazienti con ulcera peptica instabile o attiva o sanguinamento gastrointestinale;
9. Ricevuto chemioterapia, terapia a bersaglio molecolare, terapia interventistica o altra terapia antitumorale entro 3 settimane prima dell'aferesi;
10. I pazienti hanno ricevuto in precedenza un trattamento con cellule T geneticamente modificate (incluse CAR-T, TCR-T) o altra terapia con cellule immunitarie;
11. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento;
12. Pazienti con eventi avversi indotti da un precedente trattamento antitumorale che non hanno recuperato secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) ≤1, ad eccezione dell'alopecia;
13. Ha ricevuto qualsiasi vaccino vivo entro 2 settimane prima dell'arruolamento;
14. I pazienti sono allergici ai farmaci precondizionati (inclusi, a titolo esemplificativo, fludarabina e ciclofosfamide), allergici agli ingredienti iniettabili di KD-496 (dimetilsolfossido, albumina del sangue umano) o hanno una storia di gravi allergie (come shock anafilattico);
15. Altre condizioni che gli investigatori hanno considerato non idonee all'inclusione;