呋喹替尼联合伊立替康、卡培他滨二线治疗患者的研究

纳入标准：

1. 受试者自愿参加研究并签署知情同意书，依从并配合随访；
2. 经病理或组织学证实的转移性结直肠腺癌患者；
3. 既往标准一线治疗失败的二线转移性结直肠腺癌患者（辅助化疗结束后6个月内复发视为一线治疗失败）；
4. 无论 KRAS、NRAS 或 BRAF 基因是野生型还是突变型，也无论微卫星状态为 MSS/pMMR 还是 MSI-H/dMMR，原发或转移部位的肿瘤组织检测都允许参加二线治疗。 对于 MSI-H/dMMR 患者，如果二线使用免疫治疗，则同样允许一线治疗；
5. 年龄：18-75岁（含18岁、75岁），男女不限；
6. ECOG评分：0-1；
7. 预期生存≥3个月；
8. 至少一个可测量的病变（基于 RECIST 1.1 标准）；
9. 患者必须接受UGT1A1基因检测；
10. 主要器官和骨髓功能基本正常（入组前14天内未使用过血液成分或细胞生长因子）：

1）血细胞计数：白细胞≥3.5×109/L，中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥90g/L； 2）国际标准化比值（INR）≤1.5×正常值上限（ULN）且活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN； 3）肝功能：总胆红素≤1.5×ULN；在无肝转移的情况下，ALT/AST/ALP ≤ 2.5 x ULN；存在肝转移时 ALT/AST/ALP ≤ 5 x ULN； 4）肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN且肌酐清除率（CCr）≥60mL/min（见附录）； 5）心脏功能正常，二维心脏超声检查左心室射血分数（LVEF）≥50%； 11. 有生育潜力的男性或女性患者在研究期间和最后一次研究后6个月内自愿使用有效的避孕方法，例如双屏障避孕法、避孕套、口服或注射避孕药、宫内节育器等剂量。 所有女性患者都将被视为具有生育潜力，除非女性患者自然绝经、接受过人工绝经或绝育（例如子宫切除术、双侧附件切除术或放射性卵巢照射等），除非女性患者的血清或尿液分析表明研究前 7 天内未显示怀孕，并且必须是非哺乳期患者。

排除标准：

1. 对呋喹替尼、伊立替康、卡培他滨过敏的患者；
2. 入组前接受过除呋喹替尼以外的抗血管生成小分子TKI类（瑞戈非尼、阿帕替尼、乐伐替尼、氨罗替尼等）药物等；
3. 入组前使用呋喹替尼和伊立替康的患者；
4. 入组前4周内参加过另一种抗肿瘤药物的临床试验或正在进行另一种临床试验；
5. 过去5年内患有其他恶性肿瘤，根治性手术后皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外；
6. 患者目前患有任何干扰药物吸收的疾病或状况，或者患者无法口服呋喹替尼；
7. 入组前4周内接受过任何手术（活检除外）或侵入性治疗或操作且手术切口未完全愈合（静脉插管、穿刺引流等除外）；
8. 有胸腔积液、心包积液、腹水，导致患者出现呼吸综合征（≥CTC AE 2级呼吸困难）；
9. 研究者判断有临床意义的电解质异常；
10. 现有高血压药物无法控制的患者定义为已患有高血压且经降压药物不能得到良好控制的患者（收缩压≥150 mmHg、舒张压100 mmHg）；
11. 尿常规提示尿蛋白≥3+且24小时尿蛋白量>3.5g；和
12. 目前患有胃肠道疾病的患者，例如活动性胃和十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎或未切除肿瘤的活动性出血，或研究者确定的其他可能导致胃肠道出血或穿孔的病症；
13. 入组前3个月内有明显出血倾向的证据或病史（3个月内出血>30 mL、吐血、黑便、便血）、咯血（4周内新鲜血>5 mL），或6个月内发生血栓栓塞事件（包括中风事件和/或短暂性脑缺血发作）；
14. 入组前6个月内患有临床显着的心血管疾病，包括但不限于急性心肌梗塞、严重/不稳定心绞痛或冠状动脉搭桥术；入组前3个月内新发心绞痛；充血性心力衰竭纽约心脏协会 (NYHA) 分类 >2；需要药物治疗的室性心律失常；
15. 活动性或不受控制的严重感染（≥CTCAE 2级感染）；
16. 怀孕的妇女（给药前妊娠试验呈阳性）或正在哺乳的妇女；
17. 任何其他疾病、临床上显着的代谢异常、体格检查异常或实验室测试异常，根据研究者的判断，有理由怀疑患者患有研究药物不适合的疾病或病症（例如，需要治疗的癫痫发作） ，或者会干扰研究结果的解释，或者使患者处于高风险之中；
18. 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；已知的具有临床意义的肝脏疾病史，包括病毒性肝炎[已知的乙型肝炎病毒 (HBV) 携带者必须排除活动性 HBV 感染，即 HBV DNA 阳性（>1 × 104 拷贝/mL 或 >2000 IU/ml）；已知丙型肝炎病毒感染（HCV）且HCV抗体阳性，或其他肝炎或肝硬化；
19. 经研究者判断，患者存在其他可能影响研究结果或导致本研究被迫中途终止的因素，如酗酒、吸毒、其他需要合并症的严重疾病（包括精神疾病）治疗、严重的实验室检查异常、伴随的家庭或社会因素会影响患者的安全；
20. 患有脑转移或/和癌性脑膜炎的患者；
21. 入组前4周内接受过放疗且本研究观察到的病灶位于放疗靶区；需要长期使用免疫抑制药物或免疫抑制剂量（> 10 mg/天泼尼松或其他活性激素）的全身或局部皮质类固醇治疗的合并症。