AK104 联合 AK112 加化疗 (SOX/XELOX) 作为晚期 G/GEJ 癌的一线治疗

纳入标准：

1. 签署知情同意书时年龄≥18岁至≤75岁的男性或女性。
2. 影像学检查证实不可切除的局部晚期或转移性胃癌（GC）或胃食管结合癌（GEJC），且经组织病理学证实为腺癌，至少有一个可测量的肿瘤病灶（螺旋CT或MR扫描≥10mm，淋病吊带短径≥ 15mm，符合RECIST 1.1标准）；不选择接受过放疗的病灶作为靶病灶，除非放疗病灶是唯一可测量的病灶，并且根据影像学判断明显进展，则可以认为是靶病灶；
3. 受试者先前未接受过针对局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管交界处腺癌的全身治疗。 对于既往接受过新辅助/辅助化疗或根治性放化疗的受试者，疾病进展与最后一次治疗之间的时间间隔应至少为6个月；
4. HER2 呈阴性。 HER2 阴性定义为：IHC 0/1+，或 IHC 2+ 且 FISH/ISH 阴性（HER2：CEP17 比率 <2）。 FISH可以用当地可用且接受的ISH方法（如DISH）替代；
5. 该研究允许纳入患有腹膜转移的胃癌受试者（影像学结果或腹水/腹部灌洗细胞学检测阳性）；
6. 预计生存期>3个月；
7. ECOG评分：0-1；
8. 所有因既往抗肿瘤治疗或手术引起的急性毒性反应均缓解至0-1级（根据NCI CTCAE 5.0版）或组/排除标准中指定的水平。 除脱发、疲劳和听力损伤等研究人员认为不会对受试者构成安全风险的其他毒性外；
9. 器官功能良好（首次给药前7天内不得接受输血或生长因子支持治疗）：

1）中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；血小板≥100×109/L；血球蛋白≥90g/L或5.6mmol/L； 2）总胆红素≤正常值上限（ULN）的1.5倍； ALT和AST≤2.5×ULN，对于肝转移受试者，ALT和AST≤5×ULN；白蛋白≥3.0g/dL（30g/L）； 3）血清肌酐≤1.5×ULN或计算的血清肌酐清除率≥50mL/min（Cockcroft-Gault公式计算）。

4）尿常规正常，或尿蛋白<2+；如果尿蛋白≥2+，则24小时尿蛋白量必须≤1g； 5）凝血功能正常，国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN，凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血酶时间（APTT）≤1.5×ULN； 10. 育龄妇女在开始治疗前必须进行妊娠试验 (βHCG) 阴性。 育龄女性和男性（与育龄女性发生性行为）必须同意在治疗期间以及最后一次治疗剂量后6个月内持续使用有效的避孕药具； 11. 受试者签署知情同意书，并能够遵循计划的访视、研究治疗、实验室检查等实验程序。

排除标准：

1. 称为鳞癌、未分化癌或其他组织类型的胃癌，或腺癌与其他组织类型的胃癌混合；
2. HER2阳性胃癌患者：定义IHC 3+，或IHC 2+且FISH/ISH阳性；
3. 既往接受过免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体等）、免疫检查点激动剂（如ICOS、CD40、CD137、GITR、OX40抗体）靶点等）、免疫细胞疗法以及针对肿瘤的任何免疫机制的其他治疗；
4. 随机分组前14天，经穿刺引流等治疗后，仍存在无法控制的胸膜水合和腹水。 影像学显示，可以选择少量或中等胸腹水患者进行研究；
5. 受试者先前未接受过针对局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管交界处腺癌的全身治疗。 对于既往接受过新辅助/辅助化疗或以治愈为目的的放化疗的受试者，疾病进展与最后一次治疗之间的时间间隔应至少为6个月；
6. 首次给药前1个月内出现明显的临床出血症状或明显的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡、血管炎等；
7. 临床上有活动性咯血、活动性憩室炎、腹腔脓肿、胃肠道梗阻；
8. 进入研究前5年内诊断出任何其他恶性肿瘤，但可局部治疗并已治愈且有明确病历的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、导管内癌和甲状腺乳头状瘤除外;
9. 已知的活动性或未经治疗的脑转移、脑膜转移、脊髓压迫或软脑膜疾病。 但符合以下要求且具有中枢神经系统以外可测量病变的受试者允许入组：治疗后，在研究治疗开始前至少4周内影像学稳定（如果没有新的或扩大脑转移），且已停止全身糖皮质激素和抗惊厥药物治疗至少2周；
10. 已知间质性肺疾病、非感染性肺炎或无法控制的全身性疾病（如糖尿病、高血压、肺纤维化和急性肺炎等），并已知活动性肺结核病史；
11. 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者。 但状态稳定、不需要系统免疫抑制治疗的受试者是允许的，如1型糖尿病、仅需要激素替代治疗的甲状腺功能减退症以及不需要全身治疗的皮肤病（如白癜风、牛皮癣或脱发） ）；
12. 存在未得到良好控制的心脏临床症状或疾病，如：（1）NYHA 2级及以上心功能不全或心脏超声检查：LVEF（左心室射血分数）<50%； (2)严重/不稳定型心绞痛； (3) 6个月内随机发生心肌梗死； (4)有临床意义的室上性或室性心律失常需要治疗或干预； (5)有症状的充血性心力衰竭； （6）QTc>480 ms（QTc间期按Fridericia公式计算；如果QTc异常，可相隔2分钟。 连续检测时钟3次，取其平均值）；

13. 首次给药前接受过以下治疗或药物：

    1. 前28天内过度手术（允许诊断所需的组织活检和外周静脉穿刺中心静脉置管[PICC]/输液港植入）；
    2. 最初 14 天内使用过免疫抑制药物，不包括鼻喷雾剂和吸入皮质类固醇或生理剂量的全身类固醇激素（即 不超过10mg/d泼尼松或与药物相同生理剂量的其他皮质类固醇）；
    3. 在研究期后和研究药物治疗结束后的前28天内或60天内接种过减毒活疫苗；
    4. 28天内接受过局部抗肿瘤治疗（如放疗或肿瘤栓塞等）；
    5. 前2周内接受过中草药或有抗肿瘤指征的中药；
14. 已知对试验药物或其辅料过敏或不耐受；或已知对其他单克隆抗体有严重过敏反应史；
15. 无法吞咽、吸收不良综合征，或无法控制的恶心、呕吐、腹泻或其他严重影响药物使用和吸收的胃肠道疾病；
16. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、活动性肝炎（乙型肝炎，定义为 HBV-DNA≥500 IU/ml；丙型肝炎，定义为抗 HCV 阳性且 HCV RNA 高于分析值）方法的检出限）或与乙型肝炎和丙型肝炎合并；
17. 不能遵守检测计划或不能配合随访的受试者；
18. 研究者认为可能使接受研究药物治疗的受试者面临风险，或干扰研究药物或受试者安全性评估或结果解释的任何情况。