AK104 w połączeniu z chemioterapią AK112 Plus (SOX/XELOX) jako leczenie pierwszego rzutu w przypadku zaawansowanego raka G/GEJ

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku od ≥ 18 do ≤ 75 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
2. W badaniu obrazowym potwierdzono nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka żołądka (GC) lub raka wiążącego żołądkowo-przełyk (GEJC) oraz gruczolakoraka potwierdzonego histopatologicznie, z co najmniej jedną mierzalną zmianą nowotworową (spiralna tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny ≥10 mm, rzeżączka Krótka średnica temblak ≥ 15mm, co spełnia normę RECIST 1.1); zmiana, która została poddana radioterapii, nie jest wybrana jako zmiana docelowa, chyba że zmiana po radioterapii jest jedyną zmianą mierzalną i według oceny obrazowej jest wyraźnie zaawansowana, można ją uznać za zmianę docelową;
3. Pacjenci nie otrzymywali wcześniej leczenia ogólnoustrojowego z powodu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego gruczolakoraka żołądka lub gruczolakoraka połączenia żołądkowo-przełykowego. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię neoadiuwantową/adiuwantową lub chemioradioterapię w celu wyleczenia, czas pomiędzy progresją choroby a ostatnim leczeniem powinien wynosić co najmniej 6 miesięcy;
4. HER2 jest ujemny. HER2 ujemny definiuje się jako: IHC 0/1+ lub IHC 2+ i FISH/ISH ujemny (stosunek HER2: CEP17 <2). FISH można zastąpić lokalnie dostępnymi i akceptowanymi metodami ISH (takimi jak DISH);
5. Do badania umożliwiono włączenie Pacjentów z rakiem żołądka z przerzutami do otrzewnej (dodatnie wyniki badań obrazowych lub wodobrzusze/cytologia z płukania jamy brzusznej);
6. Oczekiwany okres przeżycia > 3 miesiące;
7. Wynik ECOG: 0-1;
8. Wszystkie ostre reakcje toksyczne spowodowane wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym lub zabiegiem chirurgicznym są łagodzone do poziomu 0-1 (zgodnie z NCI CTCAE wersja 5.0) lub do poziomu określonego w standardzie grupy/wykluczenia. Z wyjątkiem innych działań toksycznych, które według badaczy, takie jak wypadanie włosów, zmęczenie i uszkodzenie słuchu, nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa uczestników;
9. Mają dobrą czynność narządów (osoby utrzymujące się nie mogą otrzymywać transfuzji krwi ani leczenia wspomagającego czynnik wzrostu w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem):

1) Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5×109/l; płytki krwi ≥100×109/l; hemoglobulina ≥90g/L lub 5,6mmol/L; 2) Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN); ALT i AST ≤2,5×GGN, u pacjentów z przerzutami do wątroby, ALT i AST ≤5×GGN; albumina ≥3,0g/dl (30g/l); 3) kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​× GGN lub obliczony klirens kreatyniny w surowicy ≥50mL/min (obliczenie wzorem Cockcrofta-Gaulta).

4) Normalna rutyna moczu lub białko w moczu <2+; jeśli białko w moczu ≥2+, dobowa ilość białka w moczu musi wynosić ≤1g; 5) Prawidłowa funkcja krzepnięcia, międzynarodowy współczynnik standaryzacji (INR) ≤ 1,5×ULN, czas protrombinowy (PT) i czas częściowej trombiny aktywacji (APTT) ≤ 1,5×ULN; 10. Kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (βHCG). Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni (współżyjący z kobietami w wieku rozrodczym) muszą wyrazić zgodę na ciągłe stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych w trakcie leczenia i 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki terapeutycznej; 11. Pacjenci podpisali świadomą zgodę i byli w stanie uczestniczyć w zaplanowanej wizycie, leczeniu badawczym, badaniach laboratoryjnych i innych procedurach eksperymentalnych.

Kryteria wyłączenia:

1. znany jako rak płaskonabłonkowy, rak niezróżnicowany lub inne typy tkanek raka żołądka lub gruczolakorak zmieszany z innymi typami tkanek raka żołądka;
2. Pacjenci z rakiem żołądka HER2-dodatnim: zdefiniuj wynik IHC 3+ lub IHC 2+ i FISH/ISH dodatni;
3. Otrzymane wcześniej inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego (takie jak przeciwciała anty-PD-1, przeciwciała anty-PD-L1, przeciwciała anty-CTLA-4 itp.), agoniści punktów kontrolnych układu odpornościowego (takie jak przeciwciała przeciwko ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 cele itp.), terapia komórkami odpornościowymi i inne metody leczenia wszelkich mechanizmów immunologicznych nowotworów;
4. W ciągu pierwszych 14 dni randomizacji po drenażu nakłuciowym i innym leczeniu nadal występuje niekontrolowane nawodnienie opłucnej i wodobrzusze. Obrazowanie pokazuje, że do badania można wybrać niewielką lub średnią liczbę pacjentów z klatką piersiową i wodobrzuszem;
5. Pacjenci nie otrzymywali wcześniej leczenia ogólnoustrojowego z powodu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego gruczolakoraka żołądka lub gruczolakoraka połączenia żołądkowo-przełykowego. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię neoadiuwantową/adiuwantową lub chemioradioterapię w celu wyleczenia, czas pomiędzy progresją choroby a ostatnim leczeniem powinien wynosić co najmniej 6 miesięcy;
6. W ciągu 1 miesiąca przed pierwszym podaniem występują istotne kliniczne objawy krwawienia lub wyraźna tendencja do krwawień, np. krwawienie z przewodu pokarmowego, krwotoczny wrzód żołądka lub zapalenie naczyń;
7. Występują klinicznie czynne krwioplucie, aktywne zapalenie uchyłków, ropień brzucha i niedrożność przewodu pokarmowego;
8. Wszelkie inne nowotwory złośliwe zostały zdiagnozowane w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, moczówki szyjki macicy, raka wewnątrzprzewodowego i raka brodawczaka tarczycy, które mogą być leczone miejscowo i zostały wyleczone na podstawie jasnej dokumentacji medycznej ;
9. Znane aktywne lub nieleczone przerzuty do mózgu, przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych, ucisk na rdzeń kręgowy lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych. Do grupy kwalifikują się jednak osoby, które spełniają poniższe wymagania i posiadają mierzalne zmiany poza ośrodkowym układem nerwowym: po leczeniu obrazowanie jest stabilne przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanego (jeśli nie ma nowych lub rozszerzone przerzuty do mózgu), a ogólnoustrojowe leczenie hormonem glukokortykowym i lekami przeciwdrgawkowymi zostało przerwane na co najmniej 2 tygodnie;
10. Śródmiąższowa choroba płuc, niezakaźne zapalenie płuc lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe (takie jak cukrzyca, nadciśnienie, zwłóknienie płuc i ostre zapalenie płuc itp.) są znane i znana jest aktywna gruźlica w wywiadzie;
11. Pacjenci z aktywną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Dopuszczalne są jednak Osoby, które są w stabilnym stanie i nie wymagają systematycznego leczenia immunosupresyjnego, takie jak cukrzyca typu 1, niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej oraz choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (takie jak bielactwo nabyte, łuszczyca czy wypadanie włosów). );
12. Istnieją objawy kliniczne lub choroby serca, które nie są dobrze kontrolowane, takie jak: (1) niewydolność serca na poziomie 2 i wyższym według NYHA lub badanie ultrasonograficzne serca: LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory) <50%; (2) ciężka/niestabilna dławica piersiowa; (3) randomizowany zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy; (4) Klinicznie istotna arytmia nadkomorowa lub komorowa wymaga leczenia lub interwencji; (5) Objawowa zastoinowa niewydolność serca; (6) QTc > 480 ms (odstęp QTc oblicza się według wzoru Fridericia; jeżeli odstęp QTc jest nieprawidłowy, można go oddzielić o 2 minuty. Zegar jest wykrywany 3 razy z rzędu i przyjmuje jego średnią wartość);

13. Otrzymał następujące leczenie lub leki przed pierwszym podaniem:

    1. Nadmierna operacja w ciągu pierwszych 28 dni (dopuszczalna jest biopsja tkanki do rozpoznania i nakłucie żyły obwodowej, cewnikowanie żył centralnych [PICC] / wszczepienie portu infuzyjnego);
    2. W ciągu pierwszych 14 dni stosowano leki immunosupresyjne, z wyjątkiem aerozolu do nosa i kortykosteroidów wziewnych lub ogólnoustrojowych hormonów steroidowych w dawkach fizjologicznych (tj. nie więcej niż 10 mg/d prednizonu lub innych kortykosteroidów w tej samej fizjologicznej dawce leku);
    3. Zaszczepiono żywą atenuowaną szczepionką w ciągu pierwszych 28 dni lub w ciągu 60 dni po okresie badania i zakończeniu leczenia badanym lekiem;
    4. poddać się miejscowemu leczeniu przeciwnowotworowemu w ciągu pierwszych 28 dni (np. radioterapii lub embolizacji guza itp.);
    5. Przyjmowano ziołolecznictwo chińskie lub medycynę chińską ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu pierwszych 2 tygodni;
14. Znana alergia lub nietolerancja testowania leków lub ich substancji pomocniczych; lub znana historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne;
15. Niemożność połykania, zespół złego wchłaniania lub niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka lub inne choroby żołądkowo-jelitowe, które poważnie wpływają na używanie i wchłanianie narkotyków;
16. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub znany nabyty zespół niedoboru odporności (AIDS), aktywne zapalenie wątroby (zapalenie wątroby typu B, definiowane jako HBV-DNA ≥500 j.m./ml; wirusowe zapalenie wątroby typu C, definiowane jako anty-HCV dodatni i RNA HCV wyższe niż w analizie Im niższa granica wykrywalności metody) lub w połączeniu z wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wirusowym zapaleniem wątroby typu C;
17. Pacjenci, którzy nie mogą zastosować się do planu badań lub nie mogą współpracować w ramach działań następczych;
18. Wszelkie schorzenia, które w opinii badacza mogą narazić uczestników leczonych badanym lekiem na ryzyko lub zakłócać ocenę badanego leku lub bezpieczeństwo uczestnika bądź interpretację wyników.