AK104 kombinálva AK112 Plus kemoterápiával (SOX/XELOX), mint első vonalbeli kezelés az előrehaladott G/GEJ rák kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. Férfiak vagy nők ≥ 18 és ≤ 75 év közöttiek a beleegyezés aláírásakor.
2. A képalkotó vizsgálat nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus gyomorrákot (GC) vagy gastrooesophagealis kötőrákot (GEJC) és hisztopatológiailag igazolt adenocarcinomát igazolt, legalább egy mérhető daganatos elváltozással (spirális CT vagy MR vizsgálat ≥10 mm, gonorrhoea A heveder rövid átmérője ≥ 15 mm, amely megfelel a RECIST 1.1 szabványnak); a sugárterápiában részesült elváltozás nem kerül kiválasztásra célelváltozásként, kivéve, ha a sugárterápiás elváltozás az egyetlen mérhető elváltozás, és a képalkotó megítélése szerint egyértelműen előrehaladott, célelváltozásnak tekinthető;
3. Az alanyok korábban nem kaptak szisztémás terápiát lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus gyomor-adenokarcinóma vagy a gastrooesophagealis junction adenocarcinoma miatt. Azoknál az alanyoknál, akik korábban neoadjuváns/adjuváns kemoterápiát vagy kemoradioterápiát kaptak gyógyító szándékkal, a betegség progressziója és az utolsó kezelés közötti időnek legalább 6 hónapnak kell lennie.
4. A HER2 negatív. A HER2 negatív a következőképpen definiálható: IHC 0/1+, vagy IHC 2+ és FISH/ISH negatív (HER2:CEP17 arány <2). A FISH helyettesíthető helyileg elérhető és elfogadott ISH módszerekkel (például DISH);
5. A vizsgálat lehetővé tette a gyomorrákban szenvedő, peritoneális áttéttel rendelkező alanyok bevonását (a képalkotó eredmények vagy az ascites/hasi öblítés citológiai tesztje pozitív);
6. Várható túlélési idő > 3 hónap;
7. ECOG pontszám: 0-1;
8. Minden korábbi daganatellenes kezelés vagy műtét által okozott akut toxikus reakció 0-1 szintre (az NCI CTCAE 5.0 verziója szerint) vagy a csoport/kizárási szabványban meghatározott szintre csökken. Kivéve más mérgező hatásokat, amelyekről a kutatók úgy vélik, hogy a hajhullás, a fáradtság és a halláskárosodás nem jelentenek biztonsági kockázatot az alanyok számára;
9. Jó a szervműködése (az egyszülöttek nem kaphatnak vérátömlesztést vagy növekedési faktort támogató kezelést az első beadást megelőző 7 napon belül):

1) A neutrofilek abszolút száma ≥1,5×109/L; vérlemezkék ≥100×109/L; hemoglobulin ≥90 g/l vagy 5,6 mmol/l; 2) Az összbilirubin ≤ a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese; ALT és AST ≤2,5×ULN, májmetasztázisos alanyoknál, ALT és AST ≤5×ULN; albumin ≥3,0 g/dl (30 g/l); 3) szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy számított szérum kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet számítása).

4) Normál vizeletürítési rutin, vagy vizeletfehérje <2+; ha a vizeletfehérje ≥2+, a 24 órás vizeletfehérje mennyiségének ≤1g-nak kell lennie; 5) Normál alvadási funkció, nemzetközi standardizációs arány (INR) ≤ 1,5 × ULN, protrombin idő (PT) és aktiválási parciális trombin idő (APTT) ≤ 1,5 × ULN; 10. Fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi tesztet (βHCG) kell mutatniuk a kezelés megkezdése előtt. Fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak (termékeny korú nőkkel szexuális életet élőknek) meg kell állapodniuk abban, hogy a kezelés alatt és az utolsó terápiás adag beadása után 6 hónapig folyamatosan hatékony fogamzásgátlót alkalmaznak; 11. Az alanyok aláírták a tájékozott beleegyező nyilatkozatot, és követhették a tervezett látogatást, kutatási kezelést, laboratóriumi vizsgálatot és egyéb kísérleti eljárásokat.

Kizárási kritériumok:

1. laphámrákként, differenciálatlan rákként vagy a gyomorrák egyéb szöveti típusaiként ismert, vagy más szöveti típusú gyomorrákokkal kevert adenokarcinóma;
2. HER2 pozitív gyomorrákos betegek: IHC 3+ vagy IHC 2+ és FISH/ISH pozitív;
3. Korábban kapott immunellenőrzési pont inhibitorok (például anti-PD-1 antitestek, anti-PD-L1 antitestek, anti-CTLA-4 antitestek stb.), immun-ellenőrzőpont agonisták (például ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 elleni antitestek) célpontok stb.), immunsejtterápia és daganatok bármely immunmechanizmusának egyéb kezelése;
4. A randomizáció első 14 napjában a punkciós drenázs és egyéb kezelések után továbbra is kontrollálhatatlan pleurális hidratáció és ascites lép fel. A képalkotás azt mutatja, hogy kis számú vagy közepes mellkasi és ascites beteg választható ki a vizsgálatba;
5. Az alanyok korábban nem kaptak szisztémás terápiát lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus gyomor-adenokarcinóma vagy a gastrooesophagealis junction adenocarcinoma miatt. Azoknál az alanyoknál, akik korábban neoadjuváns/adjuváns kemoterápiát vagy kemoradioterápiát kaptak gyógyító szándékkal, a betegség progressziója és az utolsó kezelés közötti időnek legalább 6 hónapnak kell lennie;
6. Jelentős klinikai vérzési tünetek vagy egyértelmű vérzési hajlamok vannak az első beadást megelőző 1 hónapon belül, például gyomor-bélrendszeri vérzés, vérzéses gyomorfekély vagy vasculitis;
7. Vannak klinikailag aktív hemoptysis, aktív divertikulitisz, hasi tályog és gyomor-bélelzáródás;
8. Bármilyen más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak a vizsgálatba való belépés előtt 5 éven belül, kivéve a bőr bazális- vagy laphámsejtes karcinómát, a felületes hólyagrákot, a méhnyak insitust, az intraduktális rákot és a pajzsmirigy papillomarákot, amelyek helyileg kezelhetők és egyértelmű orvosi feljegyzésekkel gyógyítottak. ;
9. Ismert aktív vagy kezeletlen agyi metasztázisok, meningeális áttétek, gerincvelő-kompresszió vagy leptomeningeális betegség. A csoportba azonban bekerülhetnek azok az alanyok, akik az alábbi követelményeknek megfelelnek, és a központi idegrendszeren kívüli mérhető elváltozásokkal rendelkeznek: a kezelés után a képalkotó kép a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 4 hétig stabil (ha nincs új ill. kiterjesztett agyi metasztázis), és a szisztémás glükokortic hormon és görcsoldó gyógyszeres kezelést legalább 2 héttel leállították;
10. Ismertek intersticiális tüdőbetegségek, nem fertőző tüdőgyulladás vagy kontrollálhatatlan szisztémás betegségek (például cukorbetegség, magas vérnyomás, tüdőfibrózis és akut tüdőgyulladás stb.), és ismert az aktív tuberkulózis kórtörténete is;
11. Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedő alanyok. De engedélyezettek azok az alanyok, akik stabil állapotban vannak és nem igényelnek szisztematikus immunszuppresszív kezelést, például 1-es típusú cukorbetegség, hypothyreosis, amely csak hormonpótló terápiát igényel, és olyan bőrbetegségek, amelyek nem igényelnek szisztémás kezelést (például vitiligo, pikkelysömör vagy hajhullás). );
12. Vannak olyan klinikai tünetek vagy szívbetegségek, amelyek nem jól kontrollálhatók, például: (1) NYHA 2-es és magasabb szintű szívelégtelenség vagy szív ultrahangvizsgálat: LVEF (bal kamrai ejekciós frakció) <50%; (2) súlyos/instabil angina pectoris; (3) randomizált miokardiális infarktus 6 hónapon belül; (4) Klinikailag jelentős szuventrikuláris vagy kamrai aritmia kezelést vagy beavatkozást igényel; (5) Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség; (6) QTc>480 ms (a QTc intervallumot a Fridericia képlet alapján számítjuk ki; ha a QTc kóros, akkor 2 perccel elválasztható. Az órát egymás után háromszor észleli, és felveszi az átlagos értékét);

13. Az első beadás előtt a következő kezeléseket vagy gyógyszereket kapta:

    1. Túlzott mértékű műtét az első 28 napon belül (a diagnózishoz szükséges szövetbiopszia és perifériás véna punkciós központi vénás katéterezés [PICC] / infúziós port beültetés megengedett);
    2. Az első 14 napban immunszuppresszív gyógyszereket alkalmaztak, kivéve az orrspray-t és az inhalációs kortikoszteroidokat vagy a szisztémás szteroid hormonokat fiziológiás dózisban (pl. legfeljebb 10 mg/nap prednizon vagy más kortikoszteroidok a gyógyszer azonos fiziológiás dózisában);
    3. Élő, legyengített vakcinával a vizsgálati időszak és a kutatási gyógyszeres kezelés befejezése utáni első 28 napon belül vagy 60 napon belül;
    4. Az első 28 napon belül helyi daganatellenes kezelésben részesül (például sugárkezelés vagy tumorembolizáció stb.);
    5. Kínai gyógynövényes gyógyszert vagy daganatellenes javallattal rendelkező kínai gyógyszert kapott az első 2 hétben;
14. Ismert allergia vagy intolerancia a vizsgált gyógyszerekre vagy segédanyagaikra; vagy más monoklon antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciók kórtörténetében;
15. Lenyelésképtelenség, felszívódási zavar szindróma vagy ellenőrizhetetlen hányinger, hányás, hasmenés vagy egyéb gyomor-bélrendszeri betegségek, amelyek súlyosan befolyásolják a kábítószer-használatot és a felszívódást;
16. Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS), aktív hepatitis (hepatitis B, definíció szerint HBV-DNS≥500 NE/ml; hepatitis C, HCV-pozitívnak definiálva és HCV RNS magasabb, mint az analízis Az alacsonyabb a módszer kimutatási határa) vagy hepatitis B-vel és hepatitis C-vel kombinálva;
17. Olyan alanyok, akik nem tudnak megfelelni a vizsgálati tervnek, vagy nem tudnak együttműködni a nyomon követéssel;
18. Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti a vizsgált gyógyszerrel kezelt alanyokat, vagy megzavarhatja a vizsgált gyógyszer vagy az alany biztonságosságának értékelését vagy az eredmények értelmezését.