AK104 v kombinaci s chemoterapií AK112 Plus (SOX/XELOX) jako léčba první linie u pokročilého karcinomu G/GEJ

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 až ≤ 75 let v době podpisu informovaného souhlasu.
2. Zobrazovací vyšetření potvrdilo neresekovatelný lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom žaludku (GC) nebo gastroezofageální vazebný karcinom (GEJC) a histopatologicky potvrzený adenokarcinom s alespoň jednou měřitelnou nádorovou lézí (spirální CT nebo MR sken ≥10 mm, kapavka Krátký průměr závěsu je ≥ 15mm, který splňuje normu RECIST 1.1); léze, která byla podrobena radioterapii, není vybrána jako cílová léze, pokud radioterapeutická léze není jedinou měřitelnou lézí a není jasně pokročilá podle posouzení zobrazovacího vyšetření, lze ji považovat za cílovou lézi;
3. Subjekty nedostaly předchozí systémovou léčbu lokálně pokročilého nebo metastatického adenokarcinomu žaludku nebo adenokarcinomu gastroezofageální junkce. U subjektů, které dříve podstoupily neoadjuvantní/adjuvantní chemoterapii nebo chemoradioterapii za účelem kurativního záměru, by měla být doba mezi progresí onemocnění a poslední léčbou alespoň 6 měsíců；
4. HER2 je negativní. HER2 negativní je definován jako: IHC 0/1+ nebo IHC 2+ a FISH/ISH negativní (poměr HER2: CEP17 <2). FISH lze nahradit místně dostupnými a akceptovanými metodami ISH (jako je DISH);
5. Studie umožnila zahrnutí subjektů s rakovinou žaludku s peritoneálními metastázami (výsledky zobrazení nebo ascites/abdominální laváž pozitivní cytologický test);
6. Očekávaná doba přežití > 3 měsíce;
7. skóre ECOG: 0-1;
8. Všechny akutní toxické reakce způsobené předchozí protinádorovou léčbou nebo chirurgickým zákrokem jsou zmírněny na úroveň 0-1 (podle NCI CTCAE verze 5.0) nebo na úroveň uvedenou ve standardu skupiny/vyloučení. S výjimkou dalších toxických látek, o kterých se výzkumníci, jako je vypadávání vlasů, únava a poškození sluchu, domnívají, že nepředstavují bezpečnostní riziko pro subjekty;
9. Mít dobrou orgánovou funkci (není dovoleno podstoupit krevní transfuzi nebo léčbu růstovým faktorem během 7 dnů před prvním podáním):

1) Absolutní počet neutrofilů ≥1,5×109/l; krevní destičky ≥100x109/l; hemoglobulin ≥90 g/l nebo 5,6 mmol/l; 2) Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normální hodnoty (ULN); ALT a AST ≤ 2,5 × ULN, pro subjekty s metastázami v játrech, ALT a AST ≤ 5 × ULN; albumin >3,0 g/dl (30 g/l); 3) sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo vypočtená clearance sérového kreatininu ≥ 50 ml/min (výpočet Cockcroft-Gaultova vzorce).

4) Normální rutina moči nebo protein v moči <2+; pokud protein v moči ≥2+, množství proteinu v moči za 24 hodin musí být ≤1g; 5) Normální koagulační funkce, mezinárodní standardizační poměr (INR) ≤ 1,5×ULN, protrombinový čas (PT) a aktivační parciální trombinový čas (APTT) ≤ 1,5×ULN; 10. Ženy ve fertilním věku musí mít před zahájením léčby negativní těhotenský test (βHCG). Ženy ve fertilním věku a muži (které mají sex se ženami ve fertilním věku) musí souhlasit s nepřetržitým používáním účinné antikoncepce během léčby a 6 měsíců po poslední terapeutické dávce; 11. Subjekty podepsaly informovaný souhlas a byly schopny sledovat plánovanou návštěvu, výzkumnou léčbu, laboratorní vyšetření a další experimentální postupy.

Kritéria vyloučení:

1. známý jako skvamózní karcinom, nediferencovaná rakovina nebo jiné tkáňové typy rakoviny žaludku nebo adenokarcinom smíchaný s jinými tkáňovými typy rakoviny žaludku;
2. HER2 pozitivní pacienti s rakovinou žaludku: definujte IHC 3+ nebo IHC 2+ a FISH/ISH pozitivní;
3. Dříve užívané inhibitory imunitního kontrolního bodu (jako jsou protilátky anti-PD-1, protilátky anti-PD-L1, protilátky anti-CTLA-4 atd.), agonisté imunitního kontrolního bodu (jako jsou protilátky proti ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 cíle, atd.), terapie imunitními buňkami a další léčba jakéhokoli imunitního mechanismu pro nádory;
4. V prvních 14 dnech randomizace je stále nekontrolovatelná pleurální hydratace a ascites po punkční drenáži a jiné léčbě. Zobrazení ukazuje, že pro studii lze vybrat malý počet pacientů se středním hrudníkem a ascitem;
5. Subjekty nedostaly předchozí systémovou léčbu lokálně pokročilého nebo metastatického adenokarcinomu žaludku nebo adenokarcinomu gastroezofageální junkce. U subjektů, které dříve podstoupily neoadjuvantní/adjuvantní chemoterapii nebo chemoradioterapii za kurativním záměrem, by měla být doba mezi progresí onemocnění a poslední léčbou alespoň 6 měsíců;
6. Existují významné klinické příznaky krvácení nebo zřetelné tendence ke krvácení během 1 měsíce před prvním podáním, jako je gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed nebo vaskulitida;
7. Existují klinicky aktivní hemoptýza, aktivní divertikulitida, abdominální absces a gastrointestinální obstrukce;
8. Jakékoli jiné zhoubné nádory byly diagnostikovány do 5 let před vstupem do studie, kromě kožního bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu, povrchového karcinomu močového měchýře, cervikálního insitu, intraduktálního karcinomu a karcinomu štítné žlázy, které lze léčit lokálně a byly vyléčeny s jasnými lékařskými záznamy ;
9. Známé aktivní nebo neléčené mozkové metastázy, meningeální metastázy, komprese míchy nebo leptomeningeální onemocnění. Do skupiny však mohou vstoupit subjekty, které splňují následující požadavky a mají měřitelné léze mimo centrální nervový systém: po léčbě je zobrazení stabilní alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby (pokud se neobjeví žádné nové, resp. rozšířené mozkové metastázy) a léčba systémovým glukokortikálním hormonem a antikonvulzivními léky byla ukončena alespoň na 2 týdny;
10. Jsou známy intersticiální plicní choroby, neinfekční pneumonie nebo nekontrolovatelné systémové choroby (jako je diabetes, hypertenze, plicní fibróza a akutní pneumonie atd.) a je známa anamnéza aktivní tuberkulózy;
11. Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Jsou však povoleny subjekty, které jsou ve stabilizovaném stavu a nevyžadují systematickou imunosupresivní léčbu, jako je diabetes 1. typu, hypotyreóza, která vyžaduje pouze hormonální substituční léčbu, a kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (jako je vitiligo, lupénka nebo vypadávání vlasů );
12. Existují klinické příznaky nebo onemocnění srdce, které nejsou dobře kontrolovány, jako jsou: (1) srdeční nedostatečnost úrovně NYHA 2 a vyšší nebo srdeční ultrazvukové vyšetření: LVEF (ejekční frakce levé komory) <50 %; (2) těžká/nestabilní angina pectoris; (3) randomizovaný infarkt myokardu během 6 měsíců; (4) klinicky významná suventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžaduje léčbu nebo intervenci; (5) Symptomatické městnavé srdeční selhání; (6) QTc>480 ms (interval QTc se vypočítá ve vzorci Fridericia; pokud je QTc abnormální, může být oddělen 2 minutami. Hodiny jsou detekovány 3x za sebou a nabývají jejich průměrné hodnoty);

13. Před prvním podáním jste obdrželi následující léčbu nebo léky:

    1. Nadměrný chirurgický zákrok během prvních 28 dnů (pro diagnózu je nutná biopsie tkáně a punkce periferní žíly centrální žilní katetrizace [PICC] / implantace infuzního portu jsou povoleny);
    2. Imunosupresivní léky byly použity během prvních 14 dnů, s výjimkou nosních sprejů a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových steroidních hormonů ve fyziologických dávkách (tj. ne více než 10 mg/den prednisonu nebo jiných kortikosteroidů ve stejné fyziologické dávce léčiva);
    3. Naočkováno živou atenuovanou vakcínou během prvních 28 dnů nebo do 60 dnů po období studie a ukončení léčby výzkumným lékem;
    4. Během prvních 28 dnů absolvujte lokální protinádorovou léčbu (jako je radioterapie nebo embolizace nádoru atd.);
    5. Přijímaná čínská bylinná medicína nebo čínská medicína s protinádorovými indikacemi v prvních 2 týdnech;
14. Známé alergie nebo nesnášenlivost testovaných léků nebo jejich pomocných látek; nebo známá anamnéza závažných hypersenzitivních reakcí na jiné monoklonové protilátky;
15. Neschopnost polykat, malabsorpční syndrom nebo nekontrolovatelná nevolnost, zvracení, průjem nebo jiná gastrointestinální onemocnění, která vážně ovlivňují užívání a absorpci drog;
16. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS), aktivní hepatitida (hepatitida B, definovaná jako HBV-DNA≥ 500 IU/ml; hepatitida C, definovaná jako anti-HCV pozitivní a HCV RNA vyšší než analýza Nižší limit detekce metody) nebo kombinované s hepatitidou B a hepatitidou C;
17. Subjekty, které nemohou splnit plán testu nebo nemohou spolupracovat při sledování;
18. Jakékoli stavy, které podle názoru zkoušejícího mohou ohrozit subjekty léčené studovaným léčivem nebo narušit hodnocení bezpečnosti studovaného léčiva nebo subjektu nebo interpretaci výsledků.