AK104 in Kombination mit AK112 plus Chemotherapie (SOX/XELOX) als Erstlinienbehandlung für fortgeschrittenen G/GEJ-Krebs

Einschlusskriterien:

1. Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 bis ≤ 75 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
2. Die bildgebende Untersuchung bestätigte inoperablen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Magenkrebs (GC) oder gastroösophagealen Bindungskrebs (GEJC) und ein histopathologisch bestätigtes Adenokarzinom mit mindestens einer messbaren Tumorläsion (Spiral-CT oder MR-Scan ≥ 10 mm, Gonorrhoe. Der kurze Durchmesser der Schlinge beträgt ≥ 15 mm, was dem RECIST 1.1-Standard entspricht); Die Läsion, die eine Strahlentherapie erhalten hat, wird nicht als Zielläsion ausgewählt, es sei denn, die Strahlentherapieläsion ist die einzige messbare Läsion und ist laut bildgebender Beurteilung deutlich fortgeschritten, kann sie als Zielläsion betrachtet werden;
3. Die Probanden haben zuvor keine systemische Therapie wegen lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenadenokarzinom oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs erhalten. Bei Probanden, die zuvor eine neoadjuvante/adjuvante Chemotherapie oder Radiochemotherapie zur Heilung erhalten haben, sollte die Zeit zwischen Krankheitsprogression und letzter Behandlung mindestens 6 Monate betragen;
4. HER2 ist negativ. HER2-negativ ist definiert als: IHC 0/1+ oder IHC 2+ und FISH/ISH-negativ (HER2:CEP17-Verhältnis <2). FISH kann durch lokal verfügbare und akzeptierte ISH-Methoden (wie DISH) ersetzt werden;
5. Die Studie ermöglichte die Einbeziehung von Patienten mit Magenkrebs mit Peritonealmetastasen (Bildgebungsergebnisse oder Aszites-/Bauchspülzytologietest positiv);
6. Erwartete Überlebenszeit > 3 Monate;
7. ECOG-Score: 0-1;
8. Alle akuten toxischen Reaktionen, die durch eine frühere Antitumorbehandlung oder Operation verursacht wurden, werden auf Stufe 0-1 (gemäß NCI CTCAE Version 5.0) oder auf die im Gruppen-/Ausschlussstandard angegebene Stufe gelindert. Mit Ausnahme anderer Toxizitäten, von denen Forscher glauben, dass Haarausfall, Müdigkeit und Hörschäden kein Sicherheitsrisiko für die Probanden darstellen;
9. Sie müssen über eine gute Organfunktion verfügen (Betroffene dürfen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung keine Bluttransfusionen oder Wachstumsfaktor-Unterstützungsbehandlungen erhalten):

1) Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5×109/L; Blutplättchen ≥100×109/L; Hämoglobulin ≥90 g/L oder 5,6 mmol/L; 2) Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); ALT und AST ≤ 2,5 × ULN, für Patienten mit Lebermetastasen: ALT und AST ≤ 5 × ULN; Albumin ≥3,0 g/dl (30 g/l); 3) Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder berechnete Serumkreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (Berechnung der Cockcroft-Gault-Formel).

4) Normale Urinroutine oder Urinprotein <2+; bei Urinprotein ≥2+ muss die 24-Stunden-Urinproteinmenge ≤1g betragen; 5) Normale Gerinnungsfunktion, internationales Standardisierungsverhältnis (INR) ≤ 1,5×ULN, Prothrombinzeit (PT) und Aktivierungspartialthrombinzeit (APTT) ≤ 1,5×ULN; 10. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest (βHCG) vorliegen. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer (die Sex mit Frauen im gebärfähigen Alter haben) müssen zustimmen, während der Behandlung und 6 Monate nach der letzten therapeutischen Dosis kontinuierlich wirksame Verhütungsmittel anzuwenden; 11. Die Probanden unterzeichneten die Einverständniserklärung und waren in der Lage, dem geplanten Besuch, der Forschungsbehandlung, der Laboruntersuchung und anderen experimentellen Verfahren zu folgen.

Ausschlusskriterien:

1. bekannt als Plattenepithelkarzinom, undifferenzierter Krebs oder andere Gewebetypen von Magenkrebs oder Adenokarzinom gemischt mit anderen Gewebetypen von Magenkrebs;
2. HER2-positive Magenkrebspatientinnen: Definieren Sie IHC 3+ oder IHC 2+ und FISH/ISH-positiv;
3. Zuvor erhaltene Immun-Checkpoint-Inhibitoren (wie Anti-PD-1-Antikörper, Anti-PD-L1-Antikörper, Anti-CTLA-4-Antikörper usw.), Immun-Checkpoint-Agonisten (wie Antikörper gegen ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40). Ziele usw.), Immunzelltherapie und andere Behandlungen jeglicher Immunmechanismen für Tumore;
4. In den ersten 14 Tagen der Randomisierung kommt es nach Punktionsdrainage und anderen Behandlungen immer noch zu unkontrollierbarer Pleurahydratation und Aszites. Die Bildgebung zeigt, dass eine kleine oder mittlere Anzahl von Brust- und Aszitespatienten für die Studie ausgewählt werden kann;
5. Die Probanden haben zuvor keine systemische Therapie wegen lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenadenokarzinom oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs erhalten. Bei Probanden, die zuvor eine neoadjuvante/adjuvante Chemotherapie oder Radiochemotherapie mit heilender Absicht erhalten haben, sollte die Zeit zwischen Krankheitsprogression und letzter Behandlung mindestens 6 Monate betragen;
6. Innerhalb eines Monats vor der ersten Verabreichung treten signifikante klinische Blutungssymptome oder deutliche Blutungstendenzen auf, wie z. B. Magen-Darm-Blutungen, hämorrhagisches Magengeschwür oder Vaskulitis;
7. Es gibt klinisch aktive Hämoptyse, aktive Divertikulitis, Bauchabszess und gastrointestinale Obstruktion;
8. Alle anderen bösartigen Tumoren wurden innerhalb von 5 Jahren vor Beginn der Studie diagnostiziert, mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, Gebärmutterhalskrebs, intraduktalem Krebs und Schilddrüsenpapillomkrebs, die lokal behandelt werden können und mit eindeutigen medizinischen Unterlagen geheilt wurden ;
9. Bekannte aktive oder unbehandelte Hirnmetastasen, meningeale Metastasen, Rückenmarkskompression oder leptomeningeale Erkrankung. In die Gruppe dürfen jedoch Probanden aufgenommen werden, die die folgenden Voraussetzungen erfüllen und messbare Läsionen außerhalb des Zentralnervensystems aufweisen: Nach der Behandlung ist die Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung stabil (sofern keine neuen bzw erweiterte Hirnmetastasen) und die systemische Behandlung mit Glukokortikhormon und Antikonvulsiva wurde für mindestens 2 Wochen abgebrochen;
10. Es sind interstitielle Lungenerkrankungen, nichtinfektiöse Lungenentzündungen oder unkontrollierbare systemische Erkrankungen (wie Diabetes, Bluthochdruck, Lungenfibrose und akute Lungenentzündung usw.) bekannt, und es ist eine Vorgeschichte aktiver Tuberkulose bekannt;
11. Personen mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Zugelassen sind jedoch Probanden, die sich in einem stabilen Zustand befinden und keine systematische immunsuppressive Behandlung benötigen, wie z. B. Typ-1-Diabetes, Hypothyreose, die nur eine Hormonersatztherapie erfordert, und Hautkrankheiten, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Haarausfall). );
12. Es gibt klinische Symptome oder Erkrankungen des Herzens, die nicht gut kontrolliert werden, wie zum Beispiel: (1) Herzinsuffizienz NYHA Level 2 und höher oder Herzultraschalluntersuchung: LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) <50 %; (2) schwere/instabile Angina pectoris; (3) randomisierter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten; (4) Eine klinisch signifikante supventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie erfordert eine Behandlung oder Intervention; (5) Symptomatische Herzinsuffizienz; (6) QTc > 480 ms (Das QTc-Intervall wird nach der Fridericia-Formel berechnet; wenn QTc abnormal ist, kann es durch 2 Minuten getrennt werden. Die Uhr wird dreimal hintereinander erkannt und nimmt ihren Durchschnittswert an.

13. Vor der ersten Verabreichung folgende Behandlungen oder Medikamente erhalten:

    1. Übermäßige chirurgische Eingriffe innerhalb der ersten 28 Tage (zur Diagnose erforderliche Gewebebiopsie und periphere Venenpunktion, zentrale Venenkatheterisierung [PICC]/Implantation eines Infusionsports sind zulässig);
    2. Innerhalb der ersten 14 Tage wurden immunsuppressive Medikamente angewendet, ausgenommen Nasenspray und inhalative Kortikosteroide oder systemische Steroidhormone in physiologischen Dosen (d. h. nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder andere Kortikosteroide der gleichen physiologischen Dosis des Arzneimittels);
    3. Inokulation mit abgeschwächtem Lebendimpfstoff innerhalb der ersten 28 Tage oder innerhalb von 60 Tagen nach dem Studienzeitraum und dem Ende der Forschungsmedikamentenbehandlung;
    4. Erhalten Sie innerhalb der ersten 28 Tage eine lokale Antitumorbehandlung (z. B. Strahlentherapie oder Tumorembolisierung usw.);
    5. In den ersten 2 Wochen chinesische Kräutermedizin oder chinesische Medizin mit Antitumor-Indikationen erhalten;
14. Bekannte Allergien oder Unverträglichkeiten gegenüber Testmedikamenten oder deren Hilfsstoffen; oder eine bekannte Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper;
15. Schluckstörungen, Malabsorptionssyndrom oder unkontrollierbare Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder andere Magen-Darm-Erkrankungen, die den Drogenkonsum und die Absorption ernsthaft beeinträchtigen;
16. Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS), aktive Hepatitis (Hepatitis B, definiert als HBV-DNA ≥ 500 IE/ml; Hepatitis C, definiert als Anti-HCV-positiv und HCV-RNA höher als die Analyse). Nachweisgrenze der Methode) oder kombiniert mit Hepatitis B und Hepatitis C;
17. Probanden, die den Testplan nicht einhalten oder bei der Nachuntersuchung nicht kooperieren können;
18. Alle Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfers die mit dem Studienmedikament behandelten Probanden einem Risiko aussetzen oder die Bewertung des Studienmedikaments oder der Probandensicherheit oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen können.