AK104 in combinatie met AK112 plus chemotherapie (SOX/XELOX) als eerstelijnsbehandeling voor gevorderde G/GEJ-kanker

Inclusiecriteria:

1. Mannen of vrouwen die ≥ 18 tot ≤ 75 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
2. Beeldvormend onderzoek bevestigde inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde maagkanker (GC) of gastro-oesofageale bindingskanker (GEJC) en histopathologisch bevestigd adenocarcinoom, met ten minste één meetbare tumorlaesie (spiraal CT- of MR-scan ≥10 mm, gonorroe). De korte diameter van de tilband is ≥ 15 mm, wat voldoet aan de RECIST 1.1-norm); de laesie die radiotherapie heeft ondergaan, wordt niet geselecteerd als de doellaesie, tenzij de radiotherapielaesie de enige meetbare laesie is en volgens beeldvormend oordeel duidelijk gevorderd is; deze kan als de doellaesie worden beschouwd;
3. Proefpersonen hebben niet eerder systemische therapie gekregen voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang. Voor proefpersonen die eerder neoadjuvante/adjuvante chemotherapie of chemoradiotherapie hebben gekregen met curatieve bedoelingen, moet de tijd tussen ziekteprogressie en de laatste behandeling minimaal 6 maanden bedragen;
4. HER2 is negatief. HER2-negatief wordt gedefinieerd als: IHC 0/1+, of IHC 2+ en FISH/ISH-negatief (HER2: CEP17-ratio <2). FISH kan worden vervangen door lokaal beschikbare en geaccepteerde ISH-methoden (zoals DISH);
5. Het onderzoek maakte de inclusie mogelijk van proefpersonen met maagkanker met peritoneale metastase (beeldvormingsresultaten of ascites/abdominale lavage cytologietest positief);
6. Verwachte overlevingsduur > 3 maanden;
7. ECOG-score: 0-1;
8. Alle acute toxische reacties veroorzaakt door een eerdere antitumorbehandeling of operatie worden verlicht tot niveau 0-1 (volgens NCI CTCAE versie 5.0) of tot het niveau gespecificeerd in de groeps-/uitsluitingsnorm. Met uitzondering van andere giftige stoffen die volgens onderzoekers, zoals haarverlies, vermoeidheid en gehoorschade, geen veiligheidsrisico voor de proefpersonen opleveren;
9. Een goede orgaanfunctie hebben (patiënten mogen geen bloedtransfusie of groeifactorondersteunende behandeling krijgen binnen 7 dagen vóór de eerste toediening):

1) Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5×109/l; bloedplaatjes ≥100×109/l; hemoglobuline ≥90 g/l of 5,6 mmol/l; 2) Totaal bilirubine ≤ 1,5 maal de bovengrens van de normale waarde (ULN); ALT en AST ≤2,5×ULN, voor proefpersonen met levermetastasen, ALT en AST ≤5×ULN; albumine ≥3,0 g/dl (30 g/l); 3) serumcreatinine ≤1,5 ​​×ULN of berekende serumcreatinineklaring ≥50 ml/min (berekening van de Cockcroft-Gault-formule).

4) Normale urineroutine, of urine-eiwit <2+; als het eiwit in de urine ≥2+ is, moet de hoeveelheid eiwit in de urine per 24 uur ≤1 g zijn; 5) Normale stollingsfunctie, internationale standaardisatieratio (INR) ≤ 1,5×ULN, protrombinetijd (PT) en partiële activatietrombinetijd (APTT) ≤ 1,5×ULN; 10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest (βHCG) ondergaan voordat ze met de behandeling beginnen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen (die seks hebben met vrouwen in de vruchtbare leeftijd) moeten ermee instemmen om voortdurend effectieve anticonceptiva te gebruiken tijdens de behandeling en 6 maanden na de laatste therapeutische dosis; 11. De proefpersonen ondertekenden de geïnformeerde toestemming en konden het geplande bezoek, de onderzoeksbehandeling, het laboratoriumonderzoek en andere experimentele procedures volgen.

Uitsluitingscriteria:

1. bekend als plaveiselcarcinoom, ongedifferentieerde kanker of andere weefseltypes van maagkanker, of adenocarcinoom gemengd met andere weefseltypes van maagkanker;
2. HER2-positieve maagkankerpatiënten: definieer IHC 3+, of IHC 2+ en FISH/ISH-positief;
3. Eerder ontvangen immuuncontrolepuntremmers (zoals anti-PD-1-antilichamen, anti-PD-L1-antilichamen, anti-CTLA-4-antilichamen, enz.), immuuncontrolepuntagonisten (zoals antilichamen tegen ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 doelwitten, enz.), immuunceltherapie en andere behandelingen van welk immuunmechanisme dan ook voor tumoren;
4. In de eerste 14 dagen van randomisatie is er nog steeds sprake van oncontroleerbare pleurale hydratatie en ascites na punctiedrainage en andere behandelingen. Beeldvorming laat zien dat een klein aantal of middelgrote borst- en ascitespatiënten voor het onderzoek kan worden geselecteerd;
5. Proefpersonen hebben niet eerder systemische therapie gekregen voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang. Voor proefpersonen die eerder neoadjuvante/adjuvante chemotherapie of chemoradiotherapie hebben gekregen met curatieve bedoelingen, moet de tijd tussen ziekteprogressie en de laatste behandeling ten minste zes maanden bedragen;
6. Er zijn significante klinische bloedingssymptomen of duidelijke bloedingsneigingen binnen 1 maand vóór de eerste toediening, zoals gastro-intestinale bloedingen, hemorragische maagzweren of vasculitis;
7. Er zijn klinisch actieve bloedspuwing, actieve diverticulitis, abces in de buik en gastro-intestinale obstructie;
8. Alle andere kwaadaardige tumoren zijn binnen 5 jaar vóór deelname aan het onderzoek gediagnosticeerd, met uitzondering van basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, insitus van de baarmoederhals, intraductale kanker en schildklierpapillomakanker, die lokaal kunnen worden behandeld en zijn genezen met duidelijke medische dossiers ;
9. Bekende actieve of onbehandelde hersenmetastasen, meningeale metastasen, compressie van het ruggenmerg of leptomeningeale ziekte. Echter, proefpersonen die aan de volgende eisen voldoen en meetbare laesies buiten het centrale zenuwstelsel hebben, mogen tot de groep toetreden: na de behandeling is de beeldvorming stabiel gedurende minimaal 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling (als er geen nieuwe of uitgebreide hersenmetastasen), en behandeling met systemische glucocortichormonen en anticonvulsiva is minstens 2 weken gestopt;
10. Interstitiële longziekte, niet-infectieuze pneumonie of onbeheersbare systemische ziekten (zoals diabetes, hypertensie, longfibrose en acute longontsteking, enz.) zijn bekend, en er is een geschiedenis van actieve tuberculose bekend;
11. Personen met een actieve, bekende of vermoedelijke auto-immuunziekte. Maar personen die zich in een stabiele toestand bevinden en geen systematische immunosuppressieve behandeling nodig hebben, zijn toegestaan, zoals diabetes type 1, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonsubstitutietherapie nodig is, en huidziekten die geen systemische behandeling vereisen (zoals vitiligo, psoriasis of haaruitval). );
12. Er zijn klinische symptomen of ziekten van het hart die niet goed onder controle zijn, zoals: (1) NYHA-niveau 2 en hoger hartinsufficiëntie of echografie van het hart: LVEF (linkerventrikel-ejectiefractie) <50%; (2) ernstige/instabiele angina pectoris; (3) gerandomiseerd myocardinfarct binnen 6 maanden; (4) Klinisch significante supventriculaire of ventriculaire aritmie vereist behandeling of interventie; (5) Symptomatisch congestief hartfalen; (6) QTc>480 ms (QTc-interval wordt berekend met de Fridericia-formule; als QTc abnormaal is, kan dit met een tussenpoos van 2 minuten liggen. De klok wordt 3 keer achter elkaar gedetecteerd en neemt de gemiddelde waarde);

13. Heeft vóór de eerste toediening de volgende behandelingen of medicijnen ontvangen:

    1. Overmatige chirurgie binnen de eerste 28 dagen (weefselbiopsie vereist voor diagnose en perifere aderpunctie, centrale veneuze katheterisatie [PICC] / implantatie van de infuuspoort zijn toegestaan);
    2. Er zijn binnen de eerste 14 dagen immunosuppressieve geneesmiddelen gebruikt, met uitzondering van neussprays en inhalatiecorticosteroïden of systemische steroïdehormonen in fysiologische doses (d.w.z. niet meer dan 10 mg/dag prednison of andere corticosteroïden met dezelfde fysiologische dosis van het geneesmiddel);
    3. ingeënt met levend verzwakt vaccin binnen de eerste 28 dagen of binnen 60 dagen na de onderzoeksperiode en het einde van de behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen;
    4. Binnen de eerste 28 dagen een lokale antitumorbehandeling ondergaan (zoals radiotherapie of tumorembolisatie, enz.);
    5. In de eerste 2 weken Chinese kruidengeneeskunde of Chinese medicijnen met antitumorindicaties ontvangen;
14. Bekende allergieën of intolerantie voor het testen van medicijnen of hun hulpstoffen; of een bekende voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen;
15. Niet kunnen slikken, malabsorptiesyndroom of onbeheersbare misselijkheid, braken, diarree of andere gastro-intestinale ziekten die het drugsgebruik en de absorptie ernstig beïnvloeden;
16. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-infectie of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS), actieve hepatitis (hepatitis B, gedefinieerd als HBV-DNA ≥500 IE/ml; hepatitis C, gedefinieerd als anti-HCV-positief en HCV-RNA hoger dan analyse. De lagere detectielimiet van de methode) of gecombineerd met hepatitis B en hepatitis C;
17. Proefpersonen die zich niet aan het testplan kunnen houden of niet kunnen meewerken aan het vervolg;
18. Alle omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker, proefpersonen die met het onderzoeksgeneesmiddel worden behandeld in gevaar kunnen brengen, of de evaluatie van het onderzoeksgeneesmiddel of de veiligheid van de proefpersoon, of de interpretatie van de resultaten, kunnen verstoren.