AK104 в сочетании с химиотерапией AK112 Plus (SOX/XELOX) в качестве лечения первой линии при распространенном раке G/GEJ

Критерии включения:

1. Мужчины или женщины в возрасте от ≥ 18 до ≤ 75 лет на момент подписания информированного согласия.
2. Визуализирующее исследование подтвердило неоперабельный местно-распространенный или метастатический рак желудка (РЖ) или гастроэзофагеально-связывающий рак (GEJC), а также гистопатологически подтвержденную аденокарциному, по крайней мере, с одним измеримым опухолевым поражением (спиральная КТ или МРТ ≥10 мм, гонорея. Короткий диаметр слинга ≥ 15 мм, что соответствует стандарту RECIST 1.1); поражение, подвергшееся лучевой терапии, не выбирается в качестве целевого поражения, за исключением случаев, когда лучевое поражение является единственным измеримым поражением и явно прогрессирует в соответствии с заключением визуализации, его можно рассматривать как целевое поражение;
3. Субъекты не получали предшествующую системную терапию местно-распространенной или метастатической аденокарциномы желудка или аденокарциномы желудочно-пищеводного перехода. Для субъектов, которые ранее получали неоадъювантную/адъювантную химиотерапию или химиолучевую терапию с лечебной целью, время между прогрессированием заболевания и последним лечением должно составлять не менее 6 месяцев;
4. HER2 отрицательный. HER2-отрицательный результат определяется как: IHC 0/1+ или IHC 2+ и FISH/ISH отрицательный (соотношение HER2: CEP17 <2). FISH можно заменить локально доступными и принятыми методами ISH (такими как DISH);
5. В исследование разрешено включать субъектов с раком желудка с метастазами в брюшину (результаты визуализации или положительные результаты цитологического теста на асцит/абдоминальный лаваж);
6. Ожидаемый период выживания > 3 месяцев;
7. Оценка ECOG: 0-1;
8. Все острые токсические реакции, вызванные предшествующим противоопухолевым лечением или хирургическим вмешательством, купируются до уровня 0-1 (по NCI CTCAE версии 5.0) или до уровня, указанного в стандарте группы/исключения. За исключением других токсических эффектов, которые, по мнению исследователей, таких как выпадение волос, усталость и повреждение слуха, не представляют угрозы безопасности для субъектов;
9. Иметь хорошую функцию органов (не допускается переливание крови или поддерживающее лечение факторами роста в течение 7 дней до первого введения):

1) Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5×109/л; тромбоциты ≥100×109/л; гемоглобулин ≥90 г/л или 5,6 ммоль/л; 2) Общий билирубин в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН); АЛТ и АСТ ≤2,5×ВГН, для субъектов с метастазами в печени АЛТ и АСТ ≤5×ВГН; альбумин ≥3,0 г/дл (30 г/л); 3) креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН или расчетный клиренс креатинина сыворотки ≥50 мл/мин (расчет по формуле Кокрофта-Голта).

4) Нормальный анализ мочи или белок мочи <2+; если белок мочи ≥2+, количество белка в суточной моче должно составлять ≤1 г; 5) Нормальная функция свертывания крови, коэффициент международной стандартизации (МНО) ≤ 1,5×ВГН, протромбиновое время (ПВ) и частичное тромбиновое время активации (АЧТВ) ≤ 1,5×ВГН; 10. Перед началом лечения женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (βХГЧ). Женщины детородного возраста и мужчины (вступающие в половые отношения с женщинами детородного возраста) должны согласиться на непрерывное применение эффективных средств контрацепции во время лечения и через 6 месяцев после приема последней терапевтической дозы; 11. Субъекты подписали информированное согласие и смогли следовать запланированному визиту, исследовательскому лечению, лабораторному обследованию и другим экспериментальным процедурам.

Критерий исключения:

1. известный как плоскоклеточный рак, недифференцированный рак или рак других тканей желудка, или аденокарцинома, смешанная с другими типами тканей рака желудка;
2. HER2-положительные пациенты с раком желудка: определите IHC 3+ или IHC 2+ и FISH/ISH-положительный результат;
3. Ранее полученные ингибиторы иммунных контрольных точек (такие как антитела анти-PD-1, антитела анти-PD-L1, антитела анти-CTLA-4 и т. д.), агонисты иммунных контрольных точек (например, антитела к ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 мишени и т.д.), иммуноклеточная терапия и другое лечение любого иммунного механизма опухолей;
4. В первые 14 дней рандомизации по-прежнему сохраняется неконтролируемая плевральная гидратация и асцит после пункционного дренирования и других методов лечения. Визуализация показывает, что для исследования можно выбрать небольшое количество пациентов с грудной клеткой или асцитом среднего или среднего размера;
5. Субъекты не получали предшествующую системную терапию местно-распространенной или метастатической аденокарциномы желудка или аденокарциномы желудочно-пищеводного перехода. Для субъектов, которые ранее получали неоадъювантную/адъювантную химиотерапию или химиолучевую терапию с лечебной целью, время между прогрессированием заболевания и последним лечением должно составлять не менее 6 месяцев;
6. В течение 1 месяца до первого введения наблюдаются значительные клинические симптомы кровотечения или явная тенденция к кровотечениям, такие как желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая язва желудка или васкулит;
7. Клинически активное кровохарканье, активный дивертикулит, абсцесс брюшной полости, желудочно-кишечная непроходимость;
8. Любые другие злокачественные опухоли были диагностированы в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением базально- или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, воспаления шейки матки, внутрипротокового рака и рака папилломы щитовидной железы, которые можно лечить на местном уровне и которые были излечены при наличии четких медицинских записей. ;
9. Известные активные или нелеченные метастазы в головной мозг, метастазы в менингеальные оболочки, сдавление спинного мозга или лептоменингеальные заболевания. Однако в группу допускаются субъекты, отвечающие следующим требованиям и имеющие измеримые поражения за пределами центральной нервной системы: после лечения изображение стабильно в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения (при отсутствии новых или расширенные метастазы в головной мозг), а лечение системными глюкокортикальными гормонами и противосудорожными препаратами прекращено как минимум на 2 недели;
10. Известны интерстициальные заболевания легких, неинфекционная пневмония или неконтролируемые системные заболевания (такие как диабет, гипертония, фиброз легких, острая пневмония и т. д.), а также известен активный туберкулез в анамнезе;
11. Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. Но допускаются субъекты, находящиеся в стабильном состоянии и не требующие систематического иммуносупрессивного лечения, например, диабет 1 типа, гипотиреоз, требующий только заместительной гормональной терапии, и кожные заболевания, не требующие системного лечения (например, витилиго, псориаз или выпадение волос). );
12. Имеются клинические симптомы или заболевания сердца, которые плохо контролируются, например: (1) сердечная недостаточность 2-го уровня по NYHA и выше или ультразвуковое исследование сердца: ФВЛЖ (фракция выброса левого желудочка) <50%; (2) тяжелая/нестабильная стенокардия; (3) рандомизированный инфаркт миокарда в течение 6 месяцев; (4) Клинически значимая сужелудочковая или желудочковая аритмия требует лечения или вмешательства; (5) Симптоматическая застойная сердечная недостаточность; (6) QTc>480 мс (интервал QTc рассчитывается по формуле Фридериции; если QTc ненормальный, его можно разделить на 2 минуты. Часы определяются 3 раза подряд и принимают среднее значение);

13. Перед первым приемом получали следующие методы лечения или препараты:

    1. Чрезмерное хирургическое вмешательство в течение первых 28 дней (допускаются биопсия тканей, необходимая для диагностики, и пункция периферических вен, катетеризация центральных вен [PICC]/имплантация инфузионного порта);
    2. В течение первых 14 дней применялись иммунодепрессанты, за исключением назальных спреев и ингаляционных кортикостероидов или системных стероидных гормонов в физиологических дозах (т. не более 10 мг/сут преднизолона или других кортикостероидов из той же физиологической дозы препарата);
    3. Привиты живой аттенуированной вакциной в течение первых 28 дней или в течение 60 дней после периода исследования и окончания лечения исследуемым препаратом;
    4. Получите местное противоопухолевое лечение в течение первых 28 дней (например, лучевую терапию или эмболизацию опухоли и т. д.);
    5. Принимал китайские фитопрепараты или китайскую медицину с противоопухолевыми показаниями в первые 2 недели;
14. Известная аллергия или непереносимость тестируемых препаратов или их вспомогательных веществ; или известная история тяжелых реакций гиперчувствительности на другие моноклональные антитела;
15. Неспособность глотать, синдром мальабсорбции или неконтролируемая тошнота, рвота, диарея или другие желудочно-кишечные заболевания, которые серьезно влияют на употребление и всасывание лекарств;
16. Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), активный гепатит (гепатит B, определяемый как ДНК HBV≥500 МЕ/мл; гепатит C, определяемый как анти-HCV-положительный результат и уровень РНК HCV выше, чем анализ. Нижний уровень предел обнаружения метода) или в сочетании с гепатитом В и гепатитом С;
17. Субъекты, которые не могут соблюдать план тестирования или не могут сотрудничать с последующим наблюдением;
18. Любые условия, которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть риску субъектов, получающих исследуемый препарат, или помешать оценке исследуемого препарата или безопасности субъекта, а также интерпретации результатов.