AK104 in combinazione con la chemioterapia AK112 Plus (SOX/XELOX) come trattamento di prima linea per il cancro avanzato G/GEJ

Criterio di inclusione:

1. Maschi o femmine di età compresa tra ≥ 18 e ≤ 75 anni al momento della firma del consenso informato.
2. L'esame per immagini ha confermato il cancro gastrico (GC) localmente avanzato o metastatico non resecabile o il cancro legante il gastroesofageo (GEJC) e l'adenocarcinoma confermato istopatologicamente, con almeno una lesione tumorale misurabile (scansione TC o RM spirale ≥10 mm, gonorrea Il diametro corto dell'imbracatura è ≥ 15mm, che soddisfa lo standard RECIST 1.1); la lesione che ha ricevuto la radioterapia non viene selezionata come lesione target, a meno che la lesione radioterapica non sia l'unica lesione misurabile e sia chiaramente avanzata secondo il giudizio dell'imaging, può essere considerata come lesione target;
3. I soggetti non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica per adenocarcinoma gastrico localmente avanzato o metastatico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea. Per i soggetti che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia neoadiuvante/adiuvante o chemioradioterapia a scopo curativo, il tempo tra la progressione della malattia e l'ultimo trattamento deve essere di almeno 6 mesi;
4. HER2 è negativo. HER2 negativo è definito come: IHC 0/1+ o IHC 2+ e FISH/ISH negativo (rapporto HER2:CEP17 <2). La FISH può essere sostituita con metodi ISH disponibili e accettati localmente (come DISH);
5. Lo studio ha consentito l'inclusione di soggetti con cancro gastrico con metastasi peritoneali (risultati dell'imaging o test citologico di ascite/lavaggio addominale positivi);
6. Periodo di sopravvivenza previsto > 3 mesi;
7. Punteggio ECOG: 0-1;
8. Tutte le reazioni tossiche acute causate da precedenti trattamenti antitumorali o interventi chirurgici vengono ridotte al livello 0-1 (secondo NCI CTCAE versione 5.0) o al livello specificato nello standard di gruppo/esclusione. Ad eccezione di altre sostanze tossiche che i ricercatori, come perdita di capelli, affaticamento e danni all'udito, ritengono non rappresentino un rischio per la sicurezza dei soggetti;
9. Avere una buona funzionalità d'organo (ai sopravvissuti non è consentito ricevere trasfusioni di sangue o trattamenti di supporto del fattore di crescita nei 7 giorni precedenti la prima somministrazione):

1) Conteggio assoluto dei neutrofili ≥1,5×109/L; piastrine ≥100×109/L; emoglobulina ≥ 90 g/l o 5,6 mmol/l; 2) Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore del valore normale (ULN); ALT e AST ≤2,5×ULN, per i soggetti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤5×ULN; albumina ≥ 3,0 g/dL (30 g/L); 3) creatinina sierica ≤1,5 ​​×ULN o clearance calcolata della creatinina sierica ≥50 ml/min (calcolo con formula di Cockcroft-Gault).

4) Routine urinaria normale o proteine ​​urinarie <2+; se proteine ​​urinarie ≥2+, la quantità di proteine ​​urinarie delle 24 ore deve essere ≤1g; 5) Funzione di coagulazione normale, rapporto di standardizzazione internazionale (INR) ≤ 1,5×ULN, tempo di protrombina (PT) e tempo di trombina parziale di attivazione (APTT) ≤ 1,5×ULN; 10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (βHCG) prima di iniziare il trattamento. Le donne in età fertile e gli uomini (che hanno rapporti sessuali con donne in età fertile) devono accettare di utilizzare contraccettivi efficaci in modo continuativo durante il trattamento e 6 mesi dopo l'ultima dose terapeutica; 11. I soggetti hanno firmato il consenso informato e sono stati in grado di seguire la visita programmata, il trattamento di ricerca, l'esame di laboratorio e altre procedure sperimentali.

Criteri di esclusione:

1. noto come carcinoma squamoso, cancro indifferenziato o altri tipi di tessuto di cancro gastrico o adenocarcinoma misto ad altri tipi di tessuto di cancro gastrico;
2. Pazienti con tumore dello stomaco HER2 positivo: definire IHC 3+ o IHC 2+ e FISH/ISH positivi;
3. Precedentemente ricevuti inibitori del checkpoint immunitario (come anticorpi anti-PD-1, anticorpi anti-PD-L1, anticorpi anti-CTLA-4, ecc.), agonisti del checkpoint immunitario (come anticorpi contro ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 bersagli, ecc.), terapia cellulare immunitaria e altri trattamenti di qualsiasi meccanismo immunitario per i tumori;
4. Nei primi 14 giorni di randomizzazione, sono ancora presenti idratazione pleurica incontrollabile e ascite dopo il drenaggio tramite puntura e altri trattamenti. L'imaging mostra che è possibile selezionare per lo studio un numero piccolo o medio di pazienti con torace e ascite;
5. I soggetti non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica per adenocarcinoma gastrico localmente avanzato o metastatico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea. Per i soggetti che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia neoadiuvante/adiuvante o chemioradioterapia a scopo curativo, il tempo tra la progressione della malattia e l'ultimo trattamento deve essere di almeno 6 mesi;
6. Sono presenti sintomi clinici significativi di sanguinamento o chiare tendenze al sanguinamento entro 1 mese prima della prima somministrazione, come sanguinamento gastrointestinale, ulcera gastrica emorragica o vasculite;
7. Sono presenti emottisi clinicamente attiva, diverticolite attiva, ascesso addominale e ostruzione gastrointestinale;
8. Qualsiasi altro tumore maligno sia stato diagnosticato entro 5 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose, del cancro superficiale della vescica, del collo dell'utero, del cancro intraduttale e del papilloma tiroideo che possono essere trattati localmente e sono stati curati con cartelle cliniche chiare ;
9. Metastasi cerebrali attive o non trattate note, metastasi meningee, compressione del midollo spinale o malattia leptomeningea. Tuttavia, i soggetti che soddisfano i seguenti requisiti e presentano lesioni misurabili al di fuori del sistema nervoso centrale possono entrare nel gruppo: dopo il trattamento, l'imaging è stabile per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (se non vi sono novità o metastasi cerebrali estese) e il trattamento sistemico con ormone glucocortico e farmaci anticonvulsivanti è stato interrotto da almeno 2 settimane;
10. Sono note malattie polmonari interstiziali, polmonite non infettiva o malattie sistemiche incontrollabili (come diabete, ipertensione, fibrosi polmonare e polmonite acuta, ecc.) ed è nota una storia di tubercolosi attiva;
11. Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Sono ammessi invece i soggetti che si trovano in uno stato stabile e che non necessitano di un trattamento immunosoppressivo sistematico, come il diabete di tipo 1, l'ipotiroidismo che necessita solo di terapia ormonale sostitutiva e le malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (come la vitiligine, la psoriasi o la caduta dei capelli). );
12. Esistono sintomi clinici o malattie del cuore che non sono ben controllate, come: (1) insufficienza cardiaca di livello NYHA 2 e superiore o esame ecografico cardiaco: LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra) <50%; (2) angina pectoris grave/instabile; (3) infarto miocardico randomizzato entro 6 mesi; (4) L'aritmia sopraventricolare o ventricolare clinicamente significativa richiede trattamento o intervento; (5) Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica; (6) QTc>480 ms (l'intervallo QTc è calcolato nella formula di Fridericia; se il QTc è anomalo, può essere separato da 2 minuti. L'orologio viene rilevato 3 volte di seguito e ne prende il valore medio);

13. Ha ricevuto i seguenti trattamenti o farmaci prima della prima somministrazione:

    1. Interventi chirurgici eccessivi entro i primi 28 giorni (sono consentiti la biopsia tissutale necessaria per la diagnosi e la puntura della vena periferica, il cateterismo venoso centrale [PICC]/l'impianto della porta di infusione);
    2. Nei primi 14 giorni sono stati utilizzati farmaci immunosoppressori, esclusi spray nasali e corticosteroidi inalatori o ormoni steroidei sistemici a dosi fisiologiche (es. non più di 10 mg/die di prednisone o altri corticosteroidi a parità di dose fisiologica del farmaco);
    3. Inoculato con vaccino vivo attenuato entro i primi 28 giorni o entro 60 giorni dal periodo di studio e dalla fine del trattamento con il farmaco di ricerca;
    4. Ricevere un trattamento antitumorale locale entro i primi 28 giorni (come radioterapia o embolizzazione del tumore, ecc.);
    5. Ha ricevuto fitoterapia cinese o medicina cinese con indicazioni antitumorali nelle prime 2 settimane;
14. Allergie note o intolleranza ai farmaci testati o ai loro eccipienti; o una storia nota di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali;
15. Incapacità di deglutire, sindrome da malassorbimento o nausea, vomito, diarrea o altre malattie gastrointestinali incontrollabili che compromettono gravemente l'uso e l'assorbimento del farmaco;
16. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS), epatite attiva (epatite B, definita come HBV-DNA≥500 UI/ml; epatite C, definita come anti-HCV positivo e HCV RNA superiore all'analisi Il valore inferiore limite di rilevamento del metodo) o combinato con l'epatite B e l'epatite C;
17. Soggetti che non possono rispettare il piano di test o non possono collaborare al follow-up;
18. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa mettere a rischio i soggetti trattati con il farmaco in studio, o interferire con la valutazione del farmaco in studio o della sicurezza dei soggetti, o con l'interpretazione dei risultati.