AK104 en association avec la chimiothérapie AK112 Plus (SOX/XELOX) comme traitement de première intention du cancer G/GEJ avancé

Critère d'intégration:

1. Hommes ou femmes âgés de ≥ 18 à ≤ 75 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
2. L'examen d'imagerie a confirmé un cancer gastrique (GC) ou un cancer gastro-œsophagien (GEJC) localement avancé ou métastatique non résécable, ainsi qu'un adénocarcinome confirmé histopathologiquement, avec au moins une lésion tumorale mesurable (TDM en spirale ou IRM ≥ 10 mm, gonorrhée. Le diamètre court de la fronde est ≥ 15 mm, ce qui répond à la norme RECIST 1.1) ; la lésion qui a reçu une radiothérapie n'est pas sélectionnée comme lésion cible, à moins que la lésion de radiothérapie ne soit la seule lésion mesurable et soit clairement avancée selon le jugement de l'imagerie, elle peut être considérée comme la lésion cible ;
3. Les sujets n'ont pas reçu de traitement systémique préalable pour un adénocarcinome gastrique localement avancé ou métastatique ou un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne. Pour les sujets ayant déjà reçu une chimiothérapie néoadjuvante/adjuvante ou une chimioradiothérapie à visée curative, le délai entre la progression de la maladie et le dernier traitement doit être d'au moins 6 mois ;
4. HER2 est négatif. HER2 négatif est défini comme : IHC 0/1+, ou IHC 2+ et FISH/ISH négatif (HER2 : rapport CEP17 <2). FISH peut être remplacé par des méthodes ISH disponibles et acceptées localement (telles que DISH) ;
5. L'étude a permis l'inclusion de sujets atteints d'un cancer gastrique avec métastases péritonéales (résultats d'imagerie ou test cytologique d'ascite/lavage abdominal positif) ;
6. Période de survie attendue > 3 mois ;
7. Score ECOG : 0-1 ;
8. Toutes les réactions toxiques aiguës causées par un traitement antitumoral ou une intervention chirurgicale antérieure sont ramenées au niveau 0-1 (selon NCI CTCAE version 5.0) ou au niveau spécifié dans la norme de groupe/exclusion. À l'exception d'autres toxicités qui, selon les chercheurs, telles que la perte de cheveux, la fatigue et les lésions auditives, ne présentent pas de risque pour la sécurité des sujets ;
9. Avoir un bon fonctionnement des organes (les survivants ne sont pas autorisés à recevoir une transfusion sanguine ou un traitement de soutien aux facteurs de croissance dans les 7 jours précédant la première administration) :

1) Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5×109/L ; plaquettes ≥100×109/L ; hémoglobuline ≥90 g/L ou 5,6 mmol/L ; 2) Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la valeur normale (LSN) ; ALT et AST ≤ 2,5 × LSN, pour les sujets présentant des métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5 × LSN ; albumine ≥3,0 g/dL (30 g/L) ; 3) créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine sérique calculée ≥ 50 ml/min (calcul de la formule Cockcroft-Gault).

4) Routine urinaire normale ou protéine urinaire <2+ ; si protéine urinaire ≥2+, la quantité de protéine urinaire sur 24 heures doit être ≤1 g ; 5) Fonction de coagulation normale, rapport de normalisation international (INR) ≤ 1,5 × LSN, temps de prothrombine (PT) et temps de thrombine partielle d'activation (APTT) ≤ 1,5 × LSN ; dix. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse négatif (βHCG) avant de commencer le traitement. Les femmes en âge de procréer et les hommes (ayant des relations sexuelles avec des femmes en âge de procréer) doivent accepter d'utiliser des contraceptifs efficaces en continu pendant le traitement et 6 mois après la dernière dose thérapeutique ; 11. Les sujets ont signé le consentement éclairé et ont pu suivre la visite prévue, le traitement de recherche, l'examen de laboratoire et d'autres procédures expérimentales.

Critère d'exclusion:

1. connu sous le nom de carcinome épidermoïde, cancer indifférencié ou autres types tissulaires de cancer gastrique, ou adénocarcinome mélangé à d'autres types tissulaires de cancer gastrique ;
2. Patients atteints d'un cancer de l'estomac HER2 positif : définir IHC 3+, ou IHC 2+ et FISH/ISH positif ;
3. Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires déjà reçus (tels que les anticorps anti-PD-1, les anticorps anti-PD-L1, les anticorps anti-CTLA-4, etc.), agonistes des points de contrôle immunitaires (tels que les anticorps anti-ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 cibles, etc.), la thérapie cellulaire immunitaire et tout autre traitement de tout mécanisme immunitaire pour les tumeurs ;
4. Au cours des 14 premiers jours de randomisation, il existe toujours une hydratation pleurale incontrôlable et une ascite après un drainage par ponction et d'autres traitements. L'imagerie montre qu'un nombre faible ou moyen de patients atteints d'ascite et de poitrine peuvent être sélectionnés pour l'étude ;
5. Les sujets n'ont pas reçu de traitement systémique préalable pour un adénocarcinome gastrique localement avancé ou métastatique ou un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne. Pour les sujets ayant déjà reçu une chimiothérapie néoadjuvante/adjuvante ou une chimioradiothérapie à visée curative, le délai entre la progression de la maladie et le dernier traitement doit être d'au moins 6 mois ;
6. Il existe des symptômes hémorragiques cliniques importants ou des tendances hémorragiques claires dans le mois précédant la première administration, tels qu'un saignement gastro-intestinal, un ulcère gastrique hémorragique ou une vascularite ;
7. Il existe une hémoptysie cliniquement active, une diverticulite active, un abcès abdominal et une obstruction gastro-intestinale ;
8. Toute autre tumeur maligne a été diagnostiquée dans les 5 ans précédant l'entrée dans l'étude, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, du cancer superficiel de la vessie, de l'insitus cervical, du cancer intracanalaire et du cancer du papillome thyroïdien qui peuvent être traités localement et ont été guéris avec un dossier médical clair. ;
9. Métastases cérébrales actives ou non traitées, métastases méningées, compression de la moelle épinière ou maladie leptoméningée connue. Cependant, les sujets qui répondent aux exigences suivantes et présentent des lésions mesurables en dehors du système nerveux central sont autorisés à entrer dans le groupe : après le traitement, l'imagerie est stable pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude (s'il n'y a pas de nouveau ou métastases cérébrales étendues) et le traitement systémique aux hormones glucocortiques et aux médicaments anticonvulsivants a été arrêté au moins 2 semaines ;
10. Une maladie pulmonaire interstitielle, une pneumonie non infectieuse ou des maladies systémiques incontrôlables (telles que le diabète, l'hypertension, la fibrose pulmonaire et la pneumonie aiguë, etc.) sont connues, ainsi que des antécédents de tuberculose active ;
11. Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Mais sont autorisés les sujets qui sont dans un état stable et ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur systématique, comme le diabète de type 1, l'hypothyroïdie qui ne nécessite qu'un traitement hormonal substitutif et les maladies de peau qui ne nécessitent pas de traitement systémique (comme le vitiligo, le psoriasis ou la chute des cheveux). );
12. Il existe des symptômes cliniques ou des maladies cardiaques qui ne sont pas bien contrôlés, tels que : (1) insuffisance cardiaque de niveau NYHA 2 et supérieur ou examen échographique cardiaque : FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche) <50 % ; (2) angine de poitrine sévère/instable ; (3) infarctus du myocarde randomisé dans les 6 mois ; (4) Une arythmie supventriculaire ou ventriculaire cliniquement significative nécessite un traitement ou une intervention ; (5) Insuffisance cardiaque congestive symptomatique ; (6) QTc> 480 ms (l'intervalle QTc est calculé dans la formule de Fridericia ; si QTc est anormal, il peut être séparé de 2 minutes. L'horloge est détectée 3 fois de suite et prend sa valeur moyenne) ;

13. A reçu les traitements ou médicaments suivants avant la première administration :

    1. Chirurgie excessive dans les 28 premiers jours (biopsie tissulaire requise pour le diagnostic et ponction veineuse périphérique, cathétérisme veineux central [PICC] / implantation de ports de perfusion sont autorisés) ;
    2. Des médicaments immunosuppresseurs ont été utilisés au cours des 14 premiers jours, à l'exclusion des corticostéroïdes en spray nasal et par inhalation ou des hormones stéroïdes systémiques à doses physiologiques (c.-à-d. pas plus de 10 mg/j de prednisone ou d'autres corticostéroïdes de la même dose physiologique du médicament) ;
    3. Inoculé avec un vaccin vivant atténué dans les 28 premiers jours ou dans les 60 jours suivant la période d'étude et la fin du traitement médicamenteux de recherche ;
    4. Recevoir un traitement antitumoral local dans les 28 premiers jours (comme une radiothérapie ou une embolisation tumorale, etc.) ;
    5. Reçu de la phytothérapie chinoise ou de la médecine chinoise avec des indications antitumorales au cours des 2 premières semaines ;
14. Allergies connues ou intolérantes aux médicaments testés ou à leurs excipients ; ou des antécédents connus de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux ;
15. Incapable d'avaler, syndrome de malabsorption ou nausées, vomissements, diarrhées ou autres maladies gastro-intestinales incontrôlables affectant sérieusement l'utilisation et l'absorption des médicaments ;
16. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu, hépatite active (hépatite B, définie comme un ADN du VHB ≥ 500 UI/ml ; hépatite C, définie comme un anticorps anti-VHC positif et un ARN du VHC supérieur à l'analyse. Le plus faible limite de détection de la méthode) ou en association avec l'hépatite B et l'hépatite C ;
17. Sujets qui ne peuvent pas se conformer au plan de test ou ne peuvent pas coopérer au suivi ;
18. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, peut mettre en danger les sujets traités avec le médicament à l'étude, ou interférer avec l'évaluation de la sécurité du médicament à l'étude ou du sujet, ou avec l'interprétation des résultats.