AK104 em combinação com quimioterapia AK112 Plus (SOX/XELOX) como tratamento de primeira linha para câncer G/GEJ avançado

Critério de inclusão:

1. Homens ou mulheres com idade ≥ 18 a ≤ 75 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
2. O exame de imagem confirmou câncer gástrico (GC) localmente avançado ou metastático irressecável ou câncer de ligação gastroesofágica (GEJC) e adenocarcinoma confirmado histopatologicamente, com pelo menos uma lesão tumoral mensurável (TC espiral ou ressonância magnética ≥10 mm, gonorreia O diâmetro curto da tipoia é ≥ 15mm, que atende ao padrão RECIST 1.1); a lesão que recebeu radioterapia não é selecionada como lesão-alvo, a menos que a lesão de radioterapia seja a única lesão mensurável e esteja claramente avançada de acordo com o julgamento de imagem, ela pode ser considerada como lesão-alvo;
3. Os indivíduos não receberam terapia sistêmica anterior para adenocarcinoma gástrico localmente avançado ou metastático ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica. Para indivíduos que receberam quimioterapia neoadjuvante/adjuvante ou quimioradioterapia prévia com intenção curativa, o tempo entre a progressão da doença e o último tratamento deve ser de pelo menos 6 meses；
4. HER2 é negativo. HER2 negativo é definido como: IHC 0/1+, ou IHC 2+ e FISH/ISH negativo (relação HER2: CEP17 <2). O FISH pode ser substituído por métodos ISH disponíveis e aceites localmente (como o DISH);
5. O estudo permitiu a inclusão de indivíduos com câncer gástrico com metástase peritoneal (resultados de imagem ou teste de citologia de ascite/lavado abdominal positivos);
6. Período de sobrevivência esperado > 3 meses;
7. Pontuação ECOG: 0-1;
8. Todas as reações tóxicas agudas causadas por tratamento antitumoral prévio ou cirurgia são aliviadas para o nível 0-1 (de acordo com o NCI CTCAE versão 5.0) ou para o nível especificado no padrão de grupo/exclusão. Exceto por outras substâncias tóxicas que os pesquisadores, como queda de cabelo, fadiga e danos auditivos, acreditam não representar um risco à segurança dos sujeitos;
9. Ter bom funcionamento dos órgãos (os subsistentes não podem receber transfusão de sangue ou tratamento de suporte com fator de crescimento nos 7 dias anteriores à primeira administração):

1) Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5×109/L; plaquetas ≥100×109/L; hemoglobulina ≥90g/L ou 5,6mmol/L; 2) Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do valor normal (LSN); ALT e AST ≤2,5×ULN, para indivíduos com metástase hepática, ALT e AST ≤5×ULN; albumina ≥3,0g/dL (30g/L); 3) creatinina sérica ≤1,5 ​​×ULN ou depuração de creatinina sérica calculada ≥50mL/min (cálculo da fórmula de Cockcroft-Gault).

4) Rotina urinária normal ou proteína urinária <2+; se proteína na urina ≥2+, a quantidade de proteína na urina de 24 horas deve ser ≤1g; 5) Função de coagulação normal, razão de padronização internacional (INR) ≤ 1,5×ULN, tempo de protrombina (TP) e tempo de trombina parcial de ativação (APTT) ≤ 1,5×ULN; 10. Mulheres em idade fértil devem apresentar um teste de gravidez negativo (βHCG) antes de iniciar o tratamento. Mulheres em idade fértil e homens (que fazem sexo com mulheres em idade fértil) devem concordar em usar contraceptivos eficazes continuamente durante o tratamento e 6 meses após a última dose terapêutica; 11. Os sujeitos assinaram o consentimento informado e foram capazes de seguir a visita planejada, o tratamento da pesquisa, o exame laboratorial e outros procedimentos experimentais.

Critério de exclusão:

1. conhecido como carcinoma escamoso, cancro indiferenciado ou outros tipos de tecido de cancro gástrico, ou adenocarcinoma misturado com outros tipos de tecido de cancro gástrico;
2. Pacientes com câncer de estômago HER2 positivo: definir IHC 3+, ou IHC 2+ e FISH/ISH positivo;
3. Inibidores de checkpoint imunológico recebidos anteriormente (como anticorpos anti-PD-1, anticorpos anti-PD-L1, anticorpos anti-CTLA-4, etc.), agonistas de checkpoint imunológico (como anticorpos para ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 alvos, etc.), terapia com células imunológicas e outros tratamentos de qualquer mecanismo imunológico para tumores;
4. Nos primeiros 14 dias de randomização ainda há hidratação pleural incontrolável e ascite após drenagem por punção e outros tratamentos. Os exames de imagem mostram que um número pequeno ou médio de pacientes com tórax e ascite pode ser selecionado para o estudo;
5. Os indivíduos não receberam terapia sistêmica anterior para adenocarcinoma gástrico localmente avançado ou metastático ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica. Para indivíduos que receberam quimioterapia neoadjuvante/adjuvante ou quimiorradioterapia prévia com intenção curativa, o tempo entre a progressão da doença e o último tratamento deve ser de pelo menos 6 meses;
6. Existem sintomas clínicos significativos de sangramento ou tendências claras de sangramento dentro de 1 mês antes da primeira administração, como sangramento gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica ou vasculite;
7. Há hemoptise clinicamente ativa, diverticulite ativa, abscesso abdominal e obstrução gastrointestinal;
8. Quaisquer outros tumores malignos foram diagnosticados dentro de 5 anos antes de entrar no estudo, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, câncer superficial de bexiga, insito cervical, câncer intraductal e câncer de papiloma de tireoide que podem ser tratados localmente e foram curados com registros médicos claros ;
9. Metástases cerebrais ativas ou não tratadas conhecidas, metástases meníngeas, compressão da medula espinhal ou doença leptomeníngea. No entanto, indivíduos que atendam aos seguintes requisitos e tenham lesões mensuráveis ​​fora do sistema nervoso central podem entrar no grupo: após o tratamento, a imagem é estável por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo (se não houver nenhum novo ou metástase cerebral expandida) e o tratamento sistêmico com hormônio glicocórtico e medicamentos anticonvulsivantes foi interrompido por pelo menos 2 semanas;
10. Doença pulmonar intersticial, pneumonia não infecciosa ou doenças sistêmicas incontroláveis ​​(como diabetes, hipertensão, fibrose pulmonar e pneumonia aguda, etc.) são conhecidas, e é conhecida uma história de tuberculose ativa;
11. Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Mas são permitidos indivíduos que estejam em estado estável e não necessitem de tratamento imunossupressor sistemático, como diabetes tipo 1, hipotireoidismo que necessite apenas de terapia de reposição hormonal e doenças de pele que não necessitem de tratamento sistêmico (como vitiligo, psoríase ou queda de cabelo). );
12. Existem sintomas clínicos ou doenças cardíacas que não são bem controladas, como: (1) insuficiência cardíaca nível 2 e superior da NYHA ou exame de ultrassonografia cardíaca: FEVE (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) <50%; (2) angina de peito grave/instável; (3) infarto do miocárdio randomizado dentro de 6 meses; (4) Arritmia supventricular ou ventricular clinicamente significativa requer tratamento ou intervenção; (5) Insuficiência cardíaca congestiva sintomática; (6) QTc>480 ms (o intervalo QTc é calculado na fórmula de Fridericia; se o QTc estiver anormal, pode ser separado por 2 minutos. O relógio é detectado 3 vezes seguidas e assume seu valor médio);

13. Recebeu os seguintes tratamentos ou medicamentos antes da primeira administração:

    1. Cirurgia excessiva nos primeiros 28 dias (biópsia de tecido necessária para diagnóstico e punção venosa periférica, cateterismo venoso central [PICC] / implantação de porta de infusão são permitidas);
    2. Medicamentos imunossupressores foram usados ​​nos primeiros 14 dias, excluindo spray nasal e corticosteroides inalatórios ou hormônios esteróides sistêmicos em doses fisiológicas (ou seja, não mais que 10 mg/d de prednisona ou outros corticosteróides na mesma dose fisiológica do medicamento);
    3. Inoculado com vacina viva atenuada nos primeiros 28 dias ou nos 60 dias após o período do estudo e o término do tratamento medicamentoso da pesquisa;
    4. Receber tratamento antitumoral local nos primeiros 28 dias (como radioterapia ou embolização tumoral, etc.);
    5. Recebeu fitoterapia chinesa ou medicina chinesa com indicações antitumorais nas primeiras 2 semanas;
14. Alergias conhecidas ou intolerância aos medicamentos em teste ou seus excipientes; ou uma história conhecida de reações de hipersensibilidade graves a outros anticorpos monoclon;
15. Incapacidade de engolir, síndrome de má absorção ou náuseas incontroláveis, vômitos, diarréia ou outras doenças gastrointestinais que afetam seriamente o uso e absorção de medicamentos;
16. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) conhecida, hepatite ativa (hepatite B, definida como HBV-DNA≥500 UI/ml; hepatite C, definida como anti-HCV positivo e RNA do HCV superior à análise O menor limite de detecção do método) ou combinado com hepatite B e hepatite C;
17. Sujeitos que não conseguem cumprir o plano de teste ou não conseguem cooperar com o acompanhamento;
18. Quaisquer condições que, na opinião do investigador, possam colocar em risco os sujeitos tratados com o medicamento do estudo, ou interferir na avaliação do medicamento do estudo ou na segurança do sujeito, ou na interpretação dos resultados.