评估西妥昔单抗联合恩科拉非尼加 Binimetinib 诱导治疗 BRAF V600E 突变 MSS 初始可切除或潜在可切除晚期结直肠癌的疗效和安全性的研究 (CEBBRA)

纳入标准：

• 1. 知情同意时年龄≥18岁的男性或女性参与者。 2. 能够签署知情同意书/同意书。 3. 参与者愿意并且能够遵守所有预定的就诊、治疗计划、实验室测试、生活方式考虑和其他研究程序。

  4.经组织学或细胞学证实患有结直肠腺癌的参与者。

  5. 在筛选前的任何时间，按照国际指南的护理标准确认存在 BRAF V600E 突变。

  6. 通过局部 PCR 或免疫组织化学 (IHC) 评估微卫星稳定 (MSS) 或错配修复熟练 (pMMR) 疾病确认。

  7. 具有以下条件之一的 CRC 参与者：

  1. 根据当地多学科肿瘤委员会 (MTB) 的说法，局部晚期结直肠癌最初无法切除，但可能可切除。
  2. 少转移性结直肠癌（可能的转移部位：肝、肺、淋巴结和腹膜）：

  我。根据当地 MTB 或最初可切除的疾病 ii． 根据当地 MTB，最初不可切除但可能可切除的疾病 c．既往接受过新辅助和/或辅助化疗的II-IV期结直肠癌，对于R0，如果从切除或从辅助治疗结束到结直肠癌复发的时间较短（可能的转移部位：肝、肺、淋巴）淋巴结和腹膜）超过 6 个月。 这种复发（局部和/或全身）应该是最初可切除的或最初不可切除但可能可切除的疾病，根据当地 MTB 8. ECOG 表现状态为 0 或 1。 9. 根据 RECIST v1，由研究者评估可测量或可评估的疾病.1.

  10. 筛选时骨髓功能充足，具有以下特征：

  1. ANC≥1.5×109/L
  2. 血小板≥100×109/L
  3. 血红蛋白≥9.0 g/dL（有或没有输血）。 11. 筛选时肝肾功能充足，具有以下特征：

  1. 血清总胆红素≤1.5 x ULN。 注 1：如果直接（结合）胆红素 ≤ 1.5 x ULN，间接（非结合）胆红素 ≤ 4.25 x ULN，则允许总胆红素 >1.5 x ULN。

     注 2：非肝脏原因（例如溶血、血肿）导致高胆红素血症的参与者可在与医学监察员讨论并达成一致后入组。

  2. ALT 和 AST ≤2.5 × ULN，或存在肝转移时≤5 × ULN。

  3. 肾功能充足的定义是根据 Cockcroft Gault 公式估计的肌酐清除率≥50 mL/min，或通过收集 24 小时尿液进行肌酐清除率，或根据当地机构标准方法。

     12.能够吞咽、保留和吸收口服药物。

     排除标准：

• 1. 任何可能增加参加研究的风险或根据研究者的判断使参与者不适合参加研究的医疗或精神状况，包括最近（过去一年内）或当前的自杀意念/行为或实验室异常。

  2.软脑膜疾病或脑转移。 3. 在研究治疗开始前≤12个月内有需要医疗干预（免疫调节或免疫抑制药物或手术）的慢性炎症性肠病病史。

  4.已知RAS突变的结直肠腺癌。 5.胃肠道功能受损（例如，不受控制的恶心、呕吐或腹泻、吸收不良综合征、小肠切除）或可能显着改变口服研究干预吸收的疾病或近期肠功能变化表明当前或即将发生肠梗阻。

  6.有临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：

  1. 研究治疗开始前 6 个月以内有急性心肌梗死、急性冠状动脉综合征（包括不稳定型心绞痛、冠状动脉搭桥术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）病史。
  2. 需要治疗的充血性心力衰竭（纽约心脏协会等级≥2）。
  3. 有临床意义的心律失常病史或存在（包括不受控制的心房颤动或不受控制的阵发性室上性心动过速）。

  4. 研究治疗开始前≤12周有血栓栓塞或脑血管事件史。 例子包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、血流动力学显着的（即大块或次大块）深静脉血栓或肺栓塞。

     注 1：患有深静脉血栓或肺栓塞且不会导致血流动力学不稳定的参与者，只要服用稳定剂量的抗凝剂至少 4 周，就可以入组。

     注 2：患有与留置导管（包括 PICC 导管）或其他手术相关的血栓栓塞事件的参与者可能会被纳入。

  5. 三次平均 QTcF 间期≥480 ms 或有 QT 延长综合征病史。

  6. 先天性 LQTS。 7. 活动性非传染性肺炎的证据。 8. 在开始研究治疗前 2 周内，有证据表明存在活跃且不受控制的细菌或病毒感染（如下所述的某些例外），慢性感染 HIV、乙型肝炎或丙型肝炎（请参见下文）。

     9. 艾滋病毒呈阳性的参与者没有资格，除非他们满足以下所有条件：

  1. 一种稳定的高活性抗逆转录病毒治疗方案，无禁忌症。
  2. 不需要同时使用抗生素或抗真菌药物来预防机会性感染。

  3. CD4 计数 >250 个细胞/mcL，并且基于标准 PCR 的测试无法检测到 HIV 病毒载量。

     10.活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染

  A。活动性 HBV 定义为以下任何一种：

  1. HBsAg (+)，HBV DNA >200 IU/mL（105 拷贝/mL）；

  2. HBsAg (+)、HBV DNA ≤200 IU/mL，且 ALT/AST 持续或间歇性升高，和/或肝活检显示慢性肝炎伴中度或重度坏死性炎症。

     注意：HBsAg (-)、HBcAb (+) 的参与者符合资格，应根据当地护理标准进行监测/治疗。

  b.活动性丙型肝炎病毒定义为：

  1. HCV抗体阳性；和

  2. HCV RNA 的存在。 11. 进入研究后 3 年内同时或既往患有其他恶性肿瘤，但已治愈的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、前列腺上皮内肿瘤、宫颈原位癌、鲍文氏病或格里森评分≤6 的前列腺癌除外。 患有未列出的其他低复发风险的经过治愈性治疗的恶性肿瘤的参与者在经医疗监察员审查和批准后也可能被视为符合资格。

     12. 任何既往抗癌治疗导致的残留 CTCAE ≥ 2 级毒性，2 级脱发或 2 级神经病变除外。

     13.筛选前曾用任何选择性 BRAF 抑制剂（例如，encorafenib、dabrafenib、vemurafenib、XL281/BMS-908662）和/或任何选择性 MEK 抑制剂进行过治疗。

     14. 在研究干预开始前 1 周内使用任何禁用药物（包括草药）、补充剂或食物，这些药物是 CYP3A4/5 的中度或强效抑制剂或诱导剂。

     15. 在研究治疗开始前 ≤4 周内进行过大手术（例如，局部或全身麻醉的住院手术）或完成放射治疗。

     16.既往接受过CRC全身抗癌治疗，但以下情况除外：

     • 接受或不接受辅助或新辅助化疗（+/- 抗EGFR 或贝伐珠单抗）治疗的 CRC 切除（R0 或 R1 切除）转移患者如果从切除或从辅助治疗结束（后者）开始的时间将被包括在内CRC复发时间超过6个月

     • 如果从切除或从辅助治疗结束（后者）到CRC 复发的时间超过6 个月17，既往接受过辅助或新辅助化疗切除的St II/III CRC 的患者将符合资格。 对于患有不可切除或不可切除的转移性（M1）疾病的患者，一线治疗转移性结直肠癌的既往全身治疗方案。

     18. 之前在本研究中使用的第一剂研究干预措施之前的 30 天内（或根据当地要求确定）或 5 个半衰期内（以较长者为准）服用过研究药物。

     19. 接受西妥昔单抗的已知禁忌症，包括过敏或毒性，表明无法耐受最大西妥昔单抗剂量 500 mg/m2。

     20.已知对计划剂量的研究干预的任何成分或其赋形剂的敏感性或禁忌症。

     21. 怀孕或正在哺乳（哺乳期）。 22. 不同意在研究期间和最后一次给予研究药物后6个月内采取高效避孕措施（定义参见附录15）或禁欲的育龄男性或女性和男人。

     23. 研究治疗开始前<28天的全剂量放射治疗。 允许进行短期放疗以局部控制原发肿瘤或其他姑息性适应症。

     24.溃疡性角膜炎患者。