BRAF V600E変異型MSSで初期切除可能または切除可能の可能性がある進行結腸直腸がんにおける導入治療として、エンコラフェニブとビニメチニブを併用したセツキシマブの有効性と安全性を評価する研究 (CEBBRA)

包含基準:

• 1. インフォームドコンセント時の年齢が 18 歳以上の男性または女性の参加者。 2. 署名されたインフォームドコンセント/同意を与えることができる。 3. 予定されたすべての来院、治療計画、臨床検査、ライフスタイルへの配慮、およびその他の研究手順に喜んで従うことができる参加者。

  4. 組織学的または細胞学的に結腸直腸腺癌が確認された参加者。

  5. スクリーニング前の任意の時点で、国際ガイドラインに従った標準治療に従って確認された BRAF V600E 変異の存在。

  6. 局所 PCR または免疫組織化学 (IHC) によって評価されるマイクロサテライト安定 (MSS) またはミスマッチ修復熟練 (pMMR) 疾患の確認。

  7. 以下の基準のいずれかを満たす CRC を持つ参加者:

  1. 地元の集学的腫瘍委員会（MTB）によると、当初は切除不能だが切除可能な可能性がある疾患を伴う局所進行性結腸直腸がん。
  2. 以下を伴うオリゴ転移性結腸直腸がん（転移の可能性のある部位：肝臓、肺、リンパ節、腹膜）：

  私。地元のMTBに従って最初に切除可能な疾患、または ii． 当初は切除不能だが、地元の MTB によれば切除可能な可能性がある疾患 c．以前の術前補助化学療法および/または補助化学療法で治療されたステージ II～IV の結腸直腸がん、切除後または補助治療終了から結腸直腸がんの再発までの期間が短い方の場合、R0 (転移の可能性のある部位:肝臓、肺、リンパ)結節および腹膜）が 6 か月を超えている。 この再発（局所領域および/または全身性）は、局所 MTB に従って、最初は切除可能であるか、または最初は切除不可能だが潜在的に切除可能な疾患でなければなりません。 8. ECOG パフォーマンス ステータスが 0 または 1 であること。 9. RECIST v1 に従って、研究者によって評価された測定可能または評価可能な疾患であること。 .1。

  10. スクリーニング時に以下の特徴を持つ適切な骨髄機能:

  1. ANC ≥1.5 × 109/L
  2. 血小板 ≥100 × 109/L
  3. ヘモグロビン ≥9.0 g/dL (輸血の有無にかかわらず)。 11. スクリーニング時に以下の特徴を持つ適切な肝機能および腎機能:

  1. 血清総ビリルビン≤1.5 x ULN。 注 1: 総ビリルビン >1.5 x ULN は、直接 (抱合型) ビリルビンが 1.5 x ULN 以下、間接 (非抱合型) ビリルビンが 4.25 x ULN 以下の場合に許容されます。

     注 2: 肝臓以外の原因 (溶血、血腫など) による高ビリルビン血症の参加者は、医療モニターとの話し合いと同意後に登録できます。

  2. ALTおよびAST ≤2.5 × ULN、または肝転移がある場合は≤5 × ULN。

  3. 適切な腎機能は、Cockcroft Gault 式に従った推定クレアチニン クリアランス ≥50 mL/min、またはクレアチニン クリアランスのための 24 時間の採尿、または地域の施設標準法に従って定義されます。

     12. 経口薬を飲み込み、保持し、吸収することができる。

     除外基準:

• 1. 研究参加のリスクを高める可能性がある、または研究者の判断で参加者を研究に不適当にする可能性がある、最近（過去1年以内）または現在の自殺念慮/行動、または検査異常を含む医学的または精神医学的状態。

  2. 軟髄膜疾患または脳転移。 3. 研究治療の開始前12か月以内に医学的介入（免疫調節薬または免疫抑制薬または手術）を必要とする慢性炎症性腸疾患の病歴。

  4. 既知の RAS 変異結腸直腸腺癌。 5. 胃腸機能障害（例、制御不能な吐き気、嘔吐または下痢、吸収不良症候群、小腸切除）、または経口研究介入の吸収を著しく変化させる可能性のある疾患、または現在または差し迫った腸閉塞を示唆する腸機能の最近の変化。

  6. 以下のいずれかを含む臨床的に重大な心血管疾患：

  1. -研究治療開始前6か月以内の急性心筋梗塞、急性冠症候群（不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術またはステント留置術を含む）の病歴。
  2. 治療を必要とするうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会グレード≧​​2）。
  3. -臨床的に重大な不整脈（制御不能な心房細動または制御不能な発作性上室性頻拍を含む）の病歴または存在。

  4. -治験治療開始前12週間以内の血栓塞栓性イベントまたは脳血管イベントの病歴。 例としては、一過性虚血発作、脳血管障害、血行力学的に重大な（つまり、大規模または準大規模な）深部静脈血栓症または肺塞栓が含まれます。

     注 1: 血行力学的不安定を引き起こさない深部静脈血栓症または肺塞栓症の参加者は、安定した用量の抗凝固薬を少なくとも 4 週間服用している限り、登録が許可されます。

     注 2: 留置カテーテル (PICC ラインを含む) またはその他の処置に関連した血栓塞栓性イベントのある参加者が登録される場合があります。

  5. -3回の平均QTcF間隔が480ミリ秒以上、またはQT延長症候群の病歴がある。

  6. 先天性LQTS。 7. 活動性の非感染性肺炎の証拠。 8.治験治療開始前2週間以内の、HIV、B型肝炎、またはC型肝炎の慢性感染（以下を参照）について、以下に示す特定の例外を除き、活動性および制御されていない細菌またはウイルス感染の証拠。

     9. HIV 陽性の参加者は、以下のすべてを満たさない限り参加資格がありません。

  1. 禁忌ではない、高活性抗レトロウイルス療法の安定したレジメン。
  2. 日和見感染を防ぐために抗生物質や抗真菌剤を併用する必要はありません。

  3. CD4 数 > 250 細胞/mcL、および標準的な PCR ベースの検査では HIV ウイルス量が検出不能。

     10. 活動性B型肝炎またはC型肝炎感染症

  ａ．活動性 HBV は次のいずれかとして定義されます。

  1. HBsAg (+)、HBV DNA >200 IU/mL (105 コピー/mL)。

  2. HBs抗原（+）、HBV DNA ≤200 IU/mL、およびALT/ASTの持続的または断続的な上昇、および/または中等度または重度の壊死性炎症を伴う慢性肝炎を示す肝生検。

     注: HBsAg (-)、HBcAb (+) の参加者は適格であり、地域の標準治療に従ってモニタリング/治療を受ける必要があります。

  b.活動性 HCV は次のように定義されます。

  1. HCV抗体陽性。そして

  2. HCV RNA の存在。 11. -治験登録後3年以内の他の悪性腫瘍の同時発生または過去の治療。 ただし、根治的治療を受けた基底細胞または扁平上皮皮膚癌、前立腺上皮内腫瘍、子宮頸部上皮内癌、ボーエン病、またはグリーソンスコアが6以下の前立腺癌を除く。 リストに記載されていない再発リスクが低い他の治癒的治療を受けた悪性腫瘍を患っている参加者も、医療モニターによる審査と承認後に適格とみなされる場合があります。

     12. グレード2の脱毛症またはグレード2の神経障害を除く、以前の抗がん療法による残留CTCAE≧グレード2の毒性。

     13.スクリーニングの前に、任意の選択的BRAF阻害剤（例えば、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、XL281/BMS-908662）および/または任意の選択的MEK阻害剤による以前の治療。

     14. 研究介入開始の1週間以内の、CYP3A4/5の中等度または強力な阻害剤または誘導剤である禁止薬物（漢方薬を含む）、サプリメント、または食品の使用。

     15. 大手術（例：局所麻酔または全身麻酔による入院処置）、または治験治療開始の4週間以内に放射線療法を完了した患者。

     16. 以下の例外を除き、CRC に対する以前の全身抗がん療法を受けている：

     • 術後補助化学療法または術前化学療法（+/-抗EGFRまたはベバシズマブ）の有無にかかわらず治療されたCRCの切除（R0またはR1切除）転移患者は、切除からの時間または補助治療終了から（後の方）の場合に含められる。 CRCの再発までの期間が6か月を超えていた

     • 切除された St II/III CRC に対する術後補助化学療法または術前補助化学療法を受けた患者は、切除後または補助治療の終了 (後者) から CRC の再発までの期間が 6 か月を超える場合に適格となる 17。 切除不能または切除不能な転移性（M1）疾患患者における転移性CRCの第一選択治療における以前の全身療法。

     18. 30日以内（または現地の要件によって決定される）、またはこの研究で使用される研究介入の最初の投与前の5半減期（いずれか長い方）以内の治験薬の以前の投与。

     19. セツキシマブの最大用量500 mg/m2に耐えられないことを示唆する過敏症または毒性を含む、セツキシマブの投与に対する既知の禁忌。

     20. 計画された用量での研究介入の成分またはその賦形剤に対する既知の感受性または禁忌。

     21. 妊娠中、または授乳中（授乳中）。 22. 非常に効果的な避妊予防策（定義については、付録15を参照してください）を服用すること、または女性に対する治験期間中および治験薬の最後の投与後6ヶ月間の禁欲に同意しない出産適齢期の男性または女性。そして男性たち。

     23. 研究治療開始の28日前未満の全線量放射線療法。 原発腫瘍の局所制御またはその他の緩和的適応のための短期放射線療法は許可されています。

     24. 潰瘍性角膜炎の患者。