Studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til Cetuximab i kombinasjon med Encorafenib Plus Binimetinib som induksjonsbehandling i BRAF V600E Mutated MSS Initialt resektabel eller potensielt resektabel avansert kolorektal kreft (CEBBRA)

Inklusjonskriterier:

• 1. Mannlige eller kvinnelige deltakere er ≥18 år på tidspunktet for informert samtykke. 2. I stand til å gi signert informert samtykke/samtykke. 3. Deltakere som er villige og i stand til å overholde alle planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester, livsstilshensyn og andre studieprosedyrer.

  4. Deltakere med histologisk eller cytologisk bekreftet kolorektalt adenokarsinom.

  5. Tilstedeværelse av en BRAF V600E-mutasjon bekreftet i henhold til standard behandling i henhold til internasjonale retningslinjer til enhver tid før screening.

  6. Mikrosatellittstabil (MSS) eller mismatch-repair proficient (pMMR) sykdomsbekreftelse vurdert ved lokal PCR eller immunhistokjemi (IHC).

  7. Deltakere med CRC som har ett av disse kriteriene:

  1. Lokalt avansert tykk- og endetarmskreft med initialt uopererbar, men potensielt resektabel sykdom ifølge det lokale multidisiplinære svulstrådet (MTB).
  2. Oligometastatisk tykktarmskreft (mulige metastasesteder: lever, lunge, lymfeknuter og peritoneum) med:

  Jeg. Opprinnelig resektabel sykdom i henhold til lokal MTB eller ii. Opprinnelig uopererbar, men potensielt resekerbar sykdom i henhold til den lokale MTB c. Trinn II-IV kolorektal kreft behandlet med tidligere neoadjuvant og/eller adjuvant kjemoterapi, for R0, hvis den kortere tiden fra reseksjonen eller fra slutten av adjuvant behandling til tilbakefall av kolorektal kreft (mulige metastasesteder: lever, lunge, lymfe noder og peritoneum) er lengre enn 6 måneder. Dette tilbakefallet (lokoregionalt og/eller systemisk) bør initialt være resektabelt eller initialt ikke-resektabelt, men potensielt resektabelt sykdom i henhold til den lokale MTB 8. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1. 9. Målbar eller evaluerbar sykdom vurdert av etterforsker, i henhold til RECIST v1 .1.

  10. Tilstrekkelig benmargsfunksjon karakterisert ved følgende ved screening:

  1. ANC ≥1,5 × 109/L
  2. Blodplater ≥100 × 109/L
  3. Hemoglobin ≥9,0 g/dL (med eller uten blodtransfusjoner). 11. Tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon karakterisert ved følgende ved screening:

  1. Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN. Merknad 1: Totalt bilirubin >1,5 x ULN er tillatt hvis direkte (konjugert) ≤1,5 ​​x ULN og indirekte (ukonjugert) bilirubin er ≤4,25 x ULN.

     Merknad 2: Deltakere med hyperbilirubinemi på grunn av ikke-hepatisk årsak (f.eks. hemolyse, hematom) kan registreres etter diskusjon og avtale med den medisinske monitoren.

  2. ALAT og ASAT ≤2,5 × ULN, eller ≤5 × ULN i nærvær av levermetastaser.

  3. Adekvat nyrefunksjon definert av en estimert kreatininclearance ≥50 ml/min i henhold til Cockcroft Gault-formelen eller ved 24-timers urinsamling for kreatininclearance, eller i henhold til lokal institusjonell standardmetode.

     12. Kan svelge, beholde og absorbere orale medisiner.

     Ekskluderingskriterier:

• 1. Enhver medisinsk eller psykiatrisk tilstand, inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller nåværende selvmordstanker/-adferd eller laboratorieavvik som kan øke risikoen for studiedeltakelse eller, etter etterforskerens vurdering, gjøre deltakeren upassende for studien.

  2. Leptomeningeal sykdom eller hjernemetastaser. 3. Anamnese med kronisk inflammatorisk tarmsykdom som krever medisinsk intervensjon (immunmodulerende eller immunsuppressive medisiner eller kirurgi) ≤12 måneder før start av studiebehandling.

  4. Kjent RAS-mutant kolorektalt adenokarsinom. 5. Nedsatt gastrointestinal funksjon (f.eks. ukontrollert kvalme, oppkast eller diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon) eller sykdom som kan endre absorpsjonen av oral studieintervensjon eller nylige endringer i tarmfunksjonen som tyder på nåværende eller forestående tarmobstruksjon.

  6. Klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert noen av følgende:

  1. Anamnese med akutt hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina, koronar bypassgraft, koronar angioplastikk eller stenting) ≤6 måneder før start av studiebehandling.
  2. Kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association Grade ≥2).
  3. Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikante hjertearytmier (inkludert ukontrollert atrieflimmer eller ukontrollert paroksysmal supraventrikulær takykardi).

  4. Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hendelser ≤12 uker før start av studiebehandling. Eksempler inkluderer forbigående iskemiske angrep, cerebrovaskulære ulykker, hemodynamisk signifikant (dvs. massiv eller submassiv) dyp venetrombose eller lungeemboli.

     Merknad 1: Deltakere med enten dyp venetrombose eller lungeemboli som ikke resulterer i hemodynamisk ustabilitet har lov til å melde seg inn så lenge de har vært på en stabil dose antikoagulantia i minst 4 uker.

     Merknad 2: Deltakere med tromboemboliske hendelser relatert til inneliggende katetre (inkludert PICC-linjer) eller andre prosedyrer kan bli registrert.

  5. Trippelt gjennomsnittlig QTcF-intervall ≥480 ms eller en historie med forlenget QT-syndrom.

  6. Medfødt LQTS. 7. Bevis på aktiv ikke-infeksiøs pneumonitt. 8. Bevis på aktiv og ukontrollert bakteriell eller viral infeksjon, med visse unntak, som nevnt nedenfor, for kronisk infeksjon med HIV, hepatitt B eller hepatitt C (se nedenfor), innen 2 uker før start av studiebehandling.

     9. Deltakere som er positive for HIV er ikke kvalifisert med mindre de oppfyller alle følgende:

  1. Et stabilt regime med høyaktiv antiretroviral terapi som ikke er kontraindisert.
  2. Ingen krav til samtidige antibiotika eller soppdrepende midler for forebygging av opportunistiske infeksjoner.

  3. Et CD4-tall >250 celler/mcL, og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard PCR-baserte tester.

     10. Aktiv hepatitt B eller hepatitt C infeksjon

  en. Aktiv HBV er definert som en av følgende:

  1. HBsAg (+), HBV DNA >200 IE/ml (105 kopier/ml);

  2. HBsAg (+), HBV-DNA ≤200 IE/mL og vedvarende eller intermitterende økning av ALAT/AST og/eller leverbiopsi som viser kronisk hepatitt med moderat eller alvorlig nekroinflammasjon.

     Merk: Deltakere som er HBsAg (-), HBcAb (+) er kvalifisert og bør overvåkes/behandles i henhold til lokal standard for omsorg.

  b. Aktiv HCV er definert som:

  1. HCV antistoff positiv; OG

  2. Tilstedeværelse av HCV RNA. 11. Samtidig eller tidligere annen malignitet innen 3 år etter studiestart, bortsett fra kurativt behandlet basal- eller plateepitelhudkreft, prostata intraepitelial neoplasma, karsinom in situ i livmorhalsen, Bowens sykdom eller prostatakreft med en Gleason-score ≤6. Deltakere med andre kurativt behandlede maligniteter med lav risiko for tilbakefall som ikke er oppført kan også anses som kvalifisert etter gjennomgang og godkjenning av den medisinske monitoren.

     12. Resterende CTCAE≥ Grad 2 toksisitet fra tidligere kreftbehandling, med unntak av Grad 2 alopecia eller Grad 2 nevropati.

     13. Tidligere behandling med en hvilken som helst selektiv BRAF-hemmer (f.eks. encorafenib, dabrafenib, vemurafenib, XL281/BMS-908662) og/eller en hvilken som helst selektiv MEK-hemmer før screening.

     14. Bruk av alle forbudte medisiner (inkludert urtemedisiner), kosttilskudd eller mat som er en moderat eller sterk hemmer eller induser av CYP3A4/5 ≤1 uke før start av studieintervensjon.

     15. Større kirurgi (f.eks. innlagt prosedyre med regional eller generell anestesi) eller fullføring av strålebehandling ≤4 uker før start av studiebehandling.

     16. Tidligere systemisk kreftbehandling for CRC, med følgende unntak:

     • Pasienter med reseksjonert (R0 eller R1 reseksjon) metastase av CRC behandlet med eller uten adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi (+/- antiEGFR eller bevacizumab) vil være inkludert dersom tiden fra reseksjonen eller fra slutten av adjuvant behandling (den senere) til tilbakefall av CRC var lengre enn 6 måneder

     • Pasienter med tidligere adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi for reseksjonert St II/III CRC vil være kvalifisert dersom tiden fra reseksjonen eller fra slutten av adjuvant behandling (den senere) til tilbakefall av CRC var lengre enn 6 måneder 17. Tidligere systemisk regime i førstelinjebehandling for metastatisk CRC hos pasienter med ikke-opererbar eller ikke-potensielt resektabel metastatisk (M1) sykdom.

     18. Tidligere administrering med et undersøkelseslegemiddel innen 30 dager (eller som bestemt av det lokale kravet) eller 5 halveringstider før den første dosen av studieintervensjon brukt i denne studien (den som er lengst).

     19. Kjent kontraindikasjon for å få cetuximab inkludert overfølsomhet eller toksisitet som tyder på manglende evne til å tolerere maksimal cetuximab-dose på 500 mg/m2.

     20. Kjent følsomhet eller kontraindikasjon for en hvilken som helst komponent i studieintervensjonen eller deres hjelpestoffer ved de planlagte dosene.

     21. Gravid, eller ammer (ammer). 22. Mann eller kvinne i fertil alder som ikke er enige i å ta svært effektive prevensjonstiltak, (for definisjon, se vedlegg 15) eller avholdenhet i løpet av studien og i 6 måneder etter siste administrering av studiemedisin for kvinner og menn.

     23. Fulldose strålebehandling <28 dager før start av studiebehandling. Kortvarig strålebehandling for lokal kontroll av primærtumor eller annen palliativ indikasjon er tillatt.

     24. Pasienter med ulcerøs keratitt.