Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de cetuximab en combinación con encorafenib más binimetinib como tratamiento de inducción en el cáncer colorrectal avanzado con mutación BRAF V600E inicialmente resecable o potencialmente resecable (CEBBRA)

Criterios de inclusión:

• 1. Participantes masculinos o femeninos de ≥18 años al momento del consentimiento informado. 2. Capaz de dar consentimiento/asentimiento informado firmado. 3. Participantes que estén dispuestos y sean capaces de cumplir con todas las visitas programadas, plan de tratamiento, pruebas de laboratorio, consideraciones de estilo de vida y otros procedimientos del estudio.

  4. Participantes con adenocarcinoma colorrectal confirmado histológicamente o citológicamente.

  5. Presencia de una mutación BRAF V600E confirmada según el estándar de atención según las directrices internacionales en cualquier momento antes de la selección.

  6.Confirmación de enfermedad estable con microsatélites (MSS) o competente en reparación de desajustes (pMMR) evaluada mediante PCR local o inmunohistoquímica (IHC).

  7. Participantes con CCR que tengan uno de estos criterios:

  1. Cáncer colorrectal localmente avanzado con enfermedad inicialmente irresecable pero potencialmente resecable según la Junta Multidisciplinaria de Tumores (MTB) local.
  2. Cáncer colorrectal oligometastásico (posibles sitios de metástasis: hígado, pulmón, ganglios linfáticos y peritoneo) con:

  i. Enfermedad inicialmente resecable según el MTB local o ii. Enfermedad inicialmente irresecable pero potencialmente resecable según el MTB local c. Cáncer colorrectal en estadio II-IV tratado con quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante previa, para R0, si el menor tiempo desde la resección o desde el final del tratamiento adyuvante hasta la recaída del cáncer colorrectal (posibles sitios de metástasis: hígado, pulmón, linfa ganglios y peritoneo) tiene más de 6 meses. Esta recaída (locorregional y/o sistémica) debe ser una enfermedad inicialmente resecable o inicialmente no resecable pero potencialmente resecable según el MTB local 8. Estado funcional ECOG de 0 o 1. 9. Enfermedad medible o evaluable según la evaluación del investigador, según RECIST v1 .1.

  10. Función adecuada de la médula ósea caracterizada por lo siguiente en el momento del cribado:

  1. RAN ≥1,5 × 109/L
  2. Plaquetas ≥100 × 109/L
  3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL (con o sin transfusiones de sangre). 11. Función hepática y renal adecuada caracterizada por lo siguiente en el momento del cribado:

  1. Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​x LSN. Nota 1: Se permite bilirrubina total >1,5 x LSN si la bilirrubina directa (conjugada) ≤1,5 ​​x LSN y la bilirrubina indirecta (no conjugada) es ≤4,25 x LSN.

     Nota 2: Los participantes con hiperbilirrubinemia debido a una causa no hepática (p. ej., hemólisis, hematoma) pueden inscribirse luego de la discusión y el acuerdo con el monitor médico.

  2. ALT y AST ≤2,5 × LSN, o ≤5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas.

  3. Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina estimado ≥50 ml/min según la fórmula de Cockcroft Gault o mediante recolección de orina de 24 horas para el aclaramiento de creatinina, o según el método estándar institucional local.

     12. Capaz de tragar, retener y absorber medicamentos orales.

     Criterio de exclusión:

• 1. Cualquier condición médica o psiquiátrica que incluya ideación/comportamiento suicida reciente (en el último año) o actual o anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo de participación en el estudio o, a juicio del investigador, hacer que el participante sea inadecuado para el estudio.

  2. Enfermedad leptomeníngea o metástasis cerebrales. 3. Historial de enfermedad inflamatoria intestinal crónica que requiera intervención médica (medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores o cirugía) ≤12 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.

  4. Adenocarcinoma colorrectal con mutación RAS conocida. 5. Función gastrointestinal deteriorada (p. ej., náuseas, vómitos o diarrea incontrolados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado) o enfermedad que puede alterar significativamente la absorción de la intervención oral del estudio o cambios recientes en la función intestinal que sugieran una obstrucción intestinal actual o inminente.

  6. Enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  1. Antecedentes de infarto agudo de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) ≤6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
  2. Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado ≥2 de la New York Heart Association).
  3. Historia o presencia de arritmias cardíacas clínicamente significativas (incluida fibrilación auricular no controlada o taquicardia supraventricular paroxística no controlada).

  4. Historial de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares ≤12 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. Los ejemplos incluyen ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, trombosis venosa profunda hemodinámicamente significativa (es decir, masiva o submasiva) o embolia pulmonar.

     Nota 1: Los participantes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que no provoquen inestabilidad hemodinámica pueden inscribirse siempre que hayan recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 4 semanas.

     Nota 2: Se pueden inscribir participantes con eventos tromboembólicos relacionados con catéteres permanentes (incluidas las líneas PICC) u otros procedimientos.

  5. Intervalo QTcF promedio triplicado ≥480 ms o antecedentes de síndrome de QT prolongado.

  6. SQTL congénito. 7. Evidencia de neumonitis activa no infecciosa. 8. Evidencia de infección bacteriana o viral activa y no controlada, con ciertas excepciones, como se indica a continuación, para infección crónica por VIH, hepatitis B o hepatitis C (consulte a continuación), dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

     9. Los participantes positivos al VIH no son elegibles a menos que cumplan con todo lo siguiente:

  1. Un régimen estable de terapia antirretroviral altamente activa que no esté contraindicada.
  2. No se requieren antibióticos o agentes antifúngicos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas.

  3. Un recuento de CD4 >250 células/mcL y una carga viral del VIH indetectable en las pruebas estándar basadas en PCR.

     10. Infección activa por hepatitis B o hepatitis C

  a. El VHB activo se define como cualquiera de los siguientes:

  1. HBsAg (+), ADN del VHB >200 UI/ml (105 copias/ml);

  2. HBsAg (+), ADN del VHB ≤200 UI/mL y elevación persistente o intermitente de ALT/AST y/o biopsia hepática que muestre hepatitis crónica con necroinflamación moderada o grave.

     Nota: Los participantes que son HBsAg (-), HBcAb (+) son elegibles y deben ser monitoreados/tratados según el estándar de atención local.

  b. El VHC activo se define como:

  1. Anticuerpos contra el VHC positivos; Y

  2. Presencia de ARN del VHC. 11. Otra neoplasia maligna concurrente o previa dentro de los 3 años posteriores al ingreso al estudio, excepto cáncer de piel de células basales o escamosas tratado curativamente, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ del cuello uterino, enfermedad de Bowen o cáncer de próstata con una puntuación de Gleason ≤6. Los participantes con otras neoplasias malignas tratadas curativamente con bajo riesgo de recurrencia que no figuran en la lista también pueden considerarse elegibles después de la revisión y aprobación del monitor médico.

     12. Toxicidad residual por CTCAE ≥ Grado 2 de cualquier tratamiento anticancerígeno previo, con excepción de alopecia de Grado 2 o neuropatía de Grado 2.

     13.Tratamiento previo con cualquier inhibidor selectivo de BRAF (p. ej., encorafenib, dabrafenib, vemurafenib, XL281/BMS-908662) y/o cualquier inhibidor selectivo de MEK antes de la selección.

     14.Uso de cualquier medicamento prohibido (incluidos medicamentos a base de hierbas), suplemento o alimento que sea moderado o fuerte. inhibidor o inductor de CYP3A4/5 ≤1 semana antes del inicio de la intervención del estudio.

     15.Cirugía mayor (p. ej., procedimiento hospitalario con anestesia regional o general) o finalización de la radioterapia ≤4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.

     16. Terapia anticancerígena sistémica previa para el CCR, con las siguientes excepciones:

     • Pacientes con metástasis de CCR resecadas (resecciones R0 o R1) tratados con o sin quimioterapia adyuvante o neoadyuvante (+/- antiEGFR o bevacizumab) serían incluibles si el tiempo desde la resección o desde el final del tratamiento adyuvante (el último) a la recaída del CCR fueron superiores a 6 meses

     • Los pacientes con quimioterapia adyuvante o neoadyuvante previa para CCR St II/III resecado serían elegibles si el tiempo desde la resección o desde el final del tratamiento adyuvante (este último) hasta la recaída del CCR fuera superior a 6 meses 17. Régimen sistémico previo en tratamiento de primera línea para el CCR metastásico en pacientes con enfermedad metastásica (M1) irresecable o no potencialmente resecable.

     18.Administración previa de un fármaco en investigación dentro de los 30 días (o según lo determine el requisito local) o 5 vidas medias anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio utilizada en este estudio (lo que sea más largo).

     19. Contraindicación conocida para recibir cetuximab, incluida hipersensibilidad o toxicidad que sugeriría una incapacidad para tolerar la dosis máxima de cetuximab de 500 mg/m2.

     20.Sensibilidad o contraindicación conocida a cualquier componente de la intervención del estudio o sus excipientes en las dosis planificadas.

     21. Embarazada o en período de lactancia (lactante). 22. Hombre o mujer en edad fértil que no está de acuerdo con tomar precauciones anticonceptivas altamente efectivas (para la definición, consulte el Apéndice 15) o abstinencia durante el curso del estudio y durante 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio para mujeres. y hombres.

     23. Radioterapia de dosis completa <28 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Se permite radioterapia de ciclo corto para el control local del tumor primario u otra indicación paliativa.

     24. Pacientes con queratitis ulcerosa.