Tutkimus setuksimabin tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi yhdistelmänä encorafenib Plus -binimetinibin kanssa induktiohoitona BRAF V600E -mutatoituneessa MSS:ssä, joka on aluksi resekoitava tai mahdollisesti resekoitava pitkälle edennyt kolorektaalisyöpä (CEBBRA)

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. Miesten tai naispuolisten osallistujien ikä on ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana. 2. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen. 3. Osallistujat, jotka haluavat ja pystyvät noudattamaan kaikkia suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia, elämäntapanäkökohtia ja muita tutkimusmenettelyjä.

  4. Osallistujat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kolorektaalinen adenokarsinooma.

  5. BRAF V600E -mutaation olemassaolo, joka on vahvistettu hoitostandardin mukaisesti kansainvälisten ohjeiden mukaisesti milloin tahansa ennen seulontaa.

  6. Mikrosatelliittistabiili (MSS) tai Mismatch-Repair Proficient (pMMR) -taudin vahvistus paikallisella PCR:llä tai immunohistokemialla (IHC).

  7. Osallistujat, joilla on CRC ja joilla on jokin näistä kriteereistä:

  1. Paikallisesti edennyt paksusuolen syöpä, joka on alun perin leikkaamaton mutta mahdollisesti resekoitavissa paikallisen monitieteisen tuumorilautakunnan (MTB) mukaan.
  2. Oligometastaattinen paksusuolen syöpä (mahdolliset etäpesäkekohdat: maksa, keuhkot, imusolmukkeet ja vatsakalvo), johon liittyy:

  i. Aluksi resekoitavissa oleva sairaus paikallisen MTB:n mukaan tai ii. Aluksi leikkaamaton, mutta mahdollisesti leikkauskelpoinen sairaus paikallisen MTB:n mukaan c. Vaiheen II-IV paksusuolensyöpä, jota on hoidettu aikaisemmalla neoadjuvantti- ja/tai adjuvanttikemoterapialla, R0:lle, jos lyhyempi aika resektiosta tai adjuvanttihoidon päättymisestä kolorektaalisyövän uusiutumiseen (mahdolliset etäpesäkekohdat: maksa, keuhko, imusolmuke) solmut ja vatsakalvo) on yli 6 kuukautta. Tämän uusiutumisen (paikallinen ja/tai systeeminen) tulee olla alun perin resekoitavissa tai alun perin ei-leikkauskelpoinen, mutta mahdollisesti resekoitavissa oleva sairaus paikallisen MTB:n mukaan 8. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1. 9. Mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus tutkijan arvioimana RECIST v1:n mukaan .1.

  10. Riittävä luuytimen toiminta, jolle on tunnusomaista seuraavat seulonnoissa:

  1. ANC ≥1,5 × 109/l
  2. Verihiutaleet ≥100 × 109/l
  3. Hemoglobiini ≥9,0 g/dl (verensiirron kanssa tai ilman). 11. Riittävä maksan ja munuaisten toiminta, jolle on tunnusomaista seulonnassa seuraavat seikat:

  1. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN. Huomautus 1: Kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN sallitaan, jos suora (konjugoitu) ≤ 1,5 x ULN ja epäsuora (konjugoitumaton) bilirubiini on ≤ 4,25 x ULN.

     Huomautus 2: Osallistujat, joilla on muusta kuin maksasta johtuva hyperbilirubinemia (esim. hemolyysi, hematooma), voidaan ottaa mukaan keskusteluun ja lääkärin kanssa sovittuaan.

  2. ALAT ja ASAT ≤2,5 × ULN tai ≤5 × ULN maksametastaasien läsnä ollessa.

  3. Riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään arvioidulla kreatiniinipuhdistumalla ≥50 ml/min Cockcroft Gaultin kaavan mukaan tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman tai paikallisen laitoksen standardimenetelmän mukaan.

     12. Pystyy nielemään, pidättämään ja imemään oraalisia lääkkeitä.

     Poissulkemiskriteerit:

• 1. Mikä tahansa lääketieteellinen tai psykiatrinen tila, mukaan lukien äskettäinen (viime vuoden aikana) tai nykyinen itsemurha-ajatukset/käyttäytyminen tai poikkeavuus laboratorioissa, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumisen riskiä tai tutkijan harkinnan mukaan tehdä osallistujasta sopimattoman tutkimukseen.

  2. Leptomeningeaalinen sairaus tai metastaasit aivoissa. 3. Krooninen tulehduksellinen suolistosairaus, joka vaatii lääketieteellistä toimenpiteitä (immunomodulaattori- tai immunosuppressiivisia lääkkeitä tai leikkausta) ≤12 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.

  4. Tunnettu RAS-mutantti kolorektaalinen adenokarsinooma. 5. Maha-suolikanavan toiminnan heikkeneminen (esim. hallitsematon pahoinvointi, oksentelu tai ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio) tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta suoritetun tutkimuksen imeytymistä tai viimeaikaisia ​​muutoksia suolen toiminnassa, mikä viittaa nykyiseen tai uhkaavaan suolen tukkeutumiseen.

  6. Kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

  1. Aiempi akuutti sydäninfarkti, akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) ≤6 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.
  2. Hoitoa vaativa kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association Grade ≥2).
  3. Kliinisesti merkittäviä sydämen rytmihäiriöitä (mukaan lukien hallitsematon eteisvärinä tai hallitsematon paroksysmaalinen supraventrikulaarinen takykardia) historia tai esiintyminen.

  4. Anamneesissa tromboembolisia tai aivoverisuonitapahtumia ≤12 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Esimerkkejä ovat ohimenevät iskeemiset kohtaukset, aivoverenkiertohäiriöt, hemodynaamisesti merkittävä (eli massiivinen tai submassiivinen) syvä laskimotukos tai keuhkoembolia.

     Huomautus 1: Osallistujat, joilla on joko syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia, jotka eivät johda hemodynaamiseen epävakauteen, voivat ilmoittautua niin kauan kuin he ovat saaneet vakaan annoksen antikoagulanttia vähintään 4 viikon ajan.

     Huomautus 2: Osallistujat, joilla on kestokatetreihin (mukaan lukien PICC-linjat) tai muihin toimenpiteisiin liittyviä tromboembolisia tapahtumia, voidaan ottaa mukaan.

  5. Kolminkertainen keskimääräinen QTcF-aika ≥ 480 ms tai anamneesissa pitkittynyt QT-oireyhtymä.

  6. Synnynnäinen LQTS. 7. Todisteet aktiivisesta ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta. 8. Todisteet aktiivisesta ja hallitsemattomasta bakteeri- tai virusinfektiosta, tiettyjä poikkeuksia lukuun ottamatta, kuten alla mainitaan, kroonisen HIV-, hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektion (katso alla) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

     9. HIV-positiiviset osallistujat eivät ole kelvollisia, elleivät he täytä kaikkia seuraavia:

  1. Vakaa erittäin aktiivisen antiretroviraalisen hoidon ohjelma, joka ei ole vasta-aiheinen.
  2. Opportunististen infektioiden ehkäisyyn ei vaadita samanaikaisia ​​antibiootteja tai sienilääkkeitä.

  3. CD4-määrä > 250 solua/mcL ja havaitsematon HIV-viruskuorma tavallisilla PCR-pohjaisilla testeillä.

     10. Aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio

  a. Aktiivinen HBV määritellään joksikin seuraavista:

  1. HBsAg (+), HBV DNA > 200 IU/ml (105 kopiota/ml);

  2. HBsAg (+), HBV DNA ≤200 IU/ml ja jatkuva tai ajoittainen ALT/AST-arvon nousu ja/tai maksabiopsia, joka osoittaa kroonista hepatiittia, johon liittyy kohtalainen tai vaikea nekrotulehdus.

     Huomautus: Osallistujat, joilla on HBsAg (-), HBcAb (+), ovat kelpoisia, ja heitä tulee tarkkailla/hoitella paikallisten hoitostandardien mukaisesti.

  b. Aktiivinen HCV määritellään seuraavasti:

  1. HCV-vasta-ainepositiivinen; JA

  2. HCV RNA:n läsnäolo. 11. Samanaikainen tai aiempi muu pahanlaatuinen syöpä 3 vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta, lukuun ottamatta parantavasti hoidettua tyvi- tai levyepiteeliihosyöpää, eturauhasen intraepiteliaalista kasvainta, kohdunkaulan in situ -syöpää, Bowenin tautia tai eturauhassyöpää, jonka Gleason-pistemäärä on ≤6. Osallistujat, joilla on muita parantavasti hoidettuja pahanlaatuisia kasvaimia, joilla on alhainen uusiutumisriski, joita ei ole lueteltu luettelossa, voidaan myös katsoa kelpoisiksi lääkärin tarkastelun ja hyväksynnän jälkeen.

     12. Jäljellä oleva CTCAE≥ asteen 2 toksisuus mistä tahansa aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta asteen 2 hiustenlähtöä tai asteen 2 neuropatiaa.

     13. Aikaisempi hoito millä tahansa selektiivisellä BRAF-estäjillä (esim. enkorafenibillä, dabrafenibillä, vemurafenibillä, XL281/BMS-908662) ja/tai millä tahansa selektiivisellä MEK-estäjillä ennen seulontaa.

     14. Kiellettyjen lääkkeiden (mukaan lukien kasviperäisten lääkkeiden), lisäravinteiden tai elintarvikkeiden käyttö, joka on kohtalainen tai voimakas CYP3A4/5:n estäjä tai indusoija ≤ 1 viikko ennen tutkimuksen aloittamista.

     15. Suuri leikkaus (esim. sairaalahoito aluepuudutuksessa tai yleisanestesiassa) tai sädehoidon päättyminen ≤ 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.

     16. Aiempi systeeminen syöpähoito CRC:n hoitoon seuraavin poikkeuksin:

     • Potilaat, joilla on resektoitu (R0- tai R1-resektio) CRC-etäpesäke ja joita on hoidettu adjuvantti- tai neoadjuvanttikemoterapialla (+/- antiEGFR tai bevasitsumabi) tai ilman niitä, ei oteta huomioon, jos aika resektiosta tai adjuvanttihoidon päättymisestä (myöhempi) CRC:n uusiutumiseen olivat yli 6 kuukautta

     • Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin adjuvantti- tai neoadjuvanttikemoterapiaa resekoituun St II/III CRC:hen, ovat kelvollisia, jos aika resektiosta tai adjuvanttihoidon päättymisestä (myöhempi) CRC:n uusiutumiseen on yli 6 kuukautta 17. Aikaisempi systeeminen hoito metastaattisen CRC:n ensilinjan hoidossa potilailla, joilla on ei-leikkauskelvollinen tai ei-potentiaalisesti resekoitavissa oleva metastaattinen (M1) tauti.

     18. Aikaisempi anto tutkimuslääkkeellä 30 päivän sisällä (tai paikallisen tarpeen mukaan) tai 5 puoliintumisaikaa ennen tässä tutkimuksessa käytettyä ensimmäistä tutkimusinterventioannosta (sen mukaan kumpi on pidempi).

     19. Tunnettu vasta-aihe setuksimabin saamiselle, mukaan lukien yliherkkyys tai toksisuus, joka viittaa kyvyttömyyteen sietää setuksimabin enimmäisannosta 500 mg/m2.

     20. Tunnettu herkkyys tai vasta-aihe jollekin tutkimustoimenpiteen osalle tai niiden apuaineille suunnitelluilla annoksilla.

     21. Raskaana tai imettää (imettää). 22. Hedelmällisessä iässä oleva mies tai nainen, joka ei suostu käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (määritelmä liitteessä 15) tai pidättäytymisestä tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan naisten tutkimuslääkkeen viimeisen annon jälkeen ja miehiä.

     23. Täyden annoksen sädehoito < 28 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista. Lyhytkestoinen sädehoito primaarisen kasvaimen paikalliseen hallintaan tai muuhun palliatiiviseen indikaatioon on sallittu.

     24. Potilaat, joilla on haavainen keratiitti.