Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Cetuximab in Kombination mit Encorafenib plus Binimetinib als Induktionsbehandlung bei BRAF V600E-mutiertem MSS, zunächst resektablem oder potenziell resektablem fortgeschrittenem Darmkrebs (CEBBRA)

Einschlusskriterien:

• 1. Männliche oder weibliche Teilnehmer sind zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt. 2. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung/Einverständniserklärung abgeben. 3. Teilnehmer, die bereit und in der Lage sind, alle geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Lebensstilüberlegungen und andere Studienverfahren einzuhalten.

  4. Teilnehmer mit histologisch oder zytologisch bestätigtem kolorektalen Adenokarzinom.

  5. Vorhandensein einer BRAF-V600E-Mutation, bestätigt gemäß dem Pflegestandard gemäß den internationalen Richtlinien zu jedem Zeitpunkt vor dem Screening.

  6. Mikrosatellitenstabile (MSS) oder Mismatch-Repair-fähige (pMMR) Krankheitsbestätigung, bewertet durch lokale PCR oder Immunhistochemie (IHC).

  7. Teilnehmer mit CRC, die eines dieser Kriterien erfüllen:

  1. Lokal fortgeschrittener Darmkrebs mit anfänglich nicht resezierbarer, aber potenziell resezierbarer Erkrankung gemäß dem lokalen Multidisziplinären Tumorboard (MTB).
  2. Oligometastatischer Darmkrebs (mögliche Metastasierungsorte: Leber, Lunge, Lymphknoten und Peritoneum) mit:

  ich. Anfänglich resektable Erkrankung gemäß lokalem MTB oder ii. Anfänglich nicht resezierbare, aber potenziell resezierbare Erkrankung gemäß lokalem MTB c. Darmkrebs im Stadium II–IV, behandelt mit vorheriger neoadjuvanter und/oder adjuvanter Chemotherapie, für R0, wenn die kürzere Zeit von der Resektion oder vom Ende der adjuvanten Behandlung bis zum Rückfall des Darmkrebses (mögliche Metastasierungsstellen: Leber, Lunge, Lymphe) ist Knoten und Peritoneum) ist länger als 6 Monate. Dieser Rückfall (lokoregional und/oder systemisch) sollte eine anfänglich resezierbare oder anfänglich nicht resezierbare, aber potenziell resezierbare Erkrankung gemäß der lokalen MTB sein. 8. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. 9. Messbare oder auswertbare Krankheit gemäß Beurteilung durch den Prüfer gemäß RECIST v1 .1.

  10. Angemessene Knochenmarksfunktion, gekennzeichnet durch Folgendes beim Screening:

  1. ANC ≥1,5 × 109/L
  2. Blutplättchen ≥100 × 109/L
  3. Hämoglobin ≥9,0 g/dl (mit oder ohne Bluttransfusionen). 11. Angemessene Leber- und Nierenfunktion, gekennzeichnet durch Folgendes beim Screening:

  1. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN. Hinweis 1: Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN ist zulässig, wenn direktes (konjugiertes) ≤ 1,5 x ULN und indirektes (unkonjugiertes) Bilirubin ≤ 4,25 x ULN beträgt.

     Hinweis 2: Teilnehmer mit Hyperbilirubinämie aufgrund nicht hepatischer Ursachen (z. B. Hämolyse, Hämatom) können nach Rücksprache und Vereinbarung mit dem medizinischen Monitor aufgenommen werden.

  2. ALT und AST ≤2,5 × ULN oder ≤5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.

  3. Angemessene Nierenfunktion, definiert durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance oder gemäß der lokalen institutionellen Standardmethode.

     12. Kann orale Medikamente schlucken, behalten und aufnehmen.

     Ausschlusskriterien:

• 1. Jede medizinische oder psychiatrische Erkrankung, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktueller Selbstmordgedanken/-verhaltens oder Laboranomalien, die das Risiko einer Studienteilnahme erhöhen oder nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen können, dass der Teilnehmer für die Studie ungeeignet ist.

  2. Leptomeningeale Erkrankung oder Hirnmetastasen. 3. Vorgeschichte einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung, die einen medizinischen Eingriff erfordert (immunmodulatorische oder immunsuppressive Medikamente oder Operation) ≤12 Monate vor Beginn der Studienbehandlung.

  4. Bekanntes RAS-mutiertes kolorektales Adenokarzinom. 5. Beeinträchtigte Magen-Darm-Funktion (z. B. unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion) oder Krankheit, die die Absorption oraler Studieninterventionen erheblich verändern kann, oder kürzliche Veränderungen der Darmfunktion, die auf einen aktuellen oder bevorstehenden Darmverschluss hinweisen.

  6. Klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  1. Vorgeschichte eines akuten Myokardinfarkts, eines akuten Koronarsyndroms (einschließlich instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation, Koronarangioplastie oder Stenting) ≤6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung.
  2. Herzinsuffizienz, die einer Behandlung bedarf (New York Heart Association Grad ≥2).
  3. Anamnese oder Vorliegen klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen (einschließlich unkontrolliertem Vorhofflimmern oder unkontrollierter paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie).

  4. Vorgeschichte thromboembolischer oder zerebrovaskulärer Ereignisse ≤12 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Beispiele hierfür sind vorübergehende ischämische Anfälle, zerebrovaskuläre Unfälle, hämodynamisch signifikante (d. h. massive oder submassive) tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien.

     Hinweis 1: Teilnehmer mit tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, die nicht zu einer hämodynamischen Instabilität führen, dürfen sich anmelden, solange sie mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis Antikoagulanzien erhalten haben.

     Hinweis 2: Teilnehmer mit thromboembolischen Ereignissen im Zusammenhang mit Verweilkathetern (einschließlich PICC-Leitungen) oder anderen Verfahren können aufgenommen werden.

  5. Dreifaches durchschnittliches QTcF-Intervall ≥480 ms oder ein verlängertes QT-Syndrom in der Vorgeschichte.

  6. Angeborenes LQTS. 7. Hinweise auf eine aktive nichtinfektiöse Pneumonitis. 8. Nachweis einer aktiven und unkontrollierten bakteriellen oder viralen Infektion, mit bestimmten Ausnahmen, wie unten angegeben, bei chronischer Infektion mit HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C (siehe unten), innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

     9. HIV-positive Teilnehmer sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, sie erfüllen alle folgenden Voraussetzungen:

  1. Ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie, die nicht kontraindiziert ist.
  2. Zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen sind keine gleichzeitigen Antibiotika oder Antimykotika erforderlich.

  3. Eine CD4-Zahl von >250 Zellen/mcL und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei Standard-PCR-basierten Tests.

     10. Aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion

  A. Unter aktivem HBV versteht man Folgendes:

  1. HBsAg (+), HBV-DNA >200 IU/ml (105 Kopien/ml);

  2. HBsAg (+), HBV-DNA ≤ 200 IU/ml und anhaltende oder intermittierende Erhöhung von ALT/AST und/oder Leberbiopsie, die eine chronische Hepatitis mit mittelschwerer oder schwerer Nekroinflammation zeigen.

     Hinweis: Teilnehmer mit HBsAg (-) und HBcAb (+) sind teilnahmeberechtigt und sollten gemäß den örtlichen Pflegestandards überwacht/behandelt werden.

  B. Aktives HCV ist definiert als:

  1. HCV-Antikörper positiv; UND

  2. Vorhandensein von HCV-RNA. 11. Gleichzeitige oder frühere andere bösartige Erkrankung innerhalb von 3 Jahren nach Studieneintritt, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, intraepithelialem Neoplasma der Prostata, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Morbus Bowen oder Prostatakrebs mit einem Gleason-Score ≤6. Teilnehmer mit anderen kurativ behandelten bösartigen Erkrankungen mit geringem Rezidivrisiko, die nicht aufgeführt sind, können nach Prüfung und Genehmigung durch den medizinischen Monitor ebenfalls als teilnahmeberechtigt gelten.

     12. Restliche CTCAE-Toxizität ≥ Grad 2 aus einer früheren Krebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie 2. Grades oder Neuropathie 2. Grades.

     13. Vorherige Behandlung mit einem selektiven BRAF-Inhibitor (z. B. Encorafenib, Dabrafenib, Vemurafenib, XL281/BMS-908662) und/oder einem selektiven MEK-Inhibitor vor dem Screening.

     14. Verwendung verbotener Medikamente (einschließlich Kräutermedikamente), Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittel, die ein mäßiger oder starker Inhibitor oder Induktor von CYP3A4/5 sind ≤ 1 Woche vor Beginn der Studienintervention.

     15. Größere Operation (z. B. stationärer Eingriff mit Regional- oder Vollnarkose) oder Abschluss der Strahlentherapie ≤4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

     16. Vorherige systemische Krebstherapie bei CRC, mit folgenden Ausnahmen:

     • Patienten mit resezierten (R0- oder R1-Resektionen) Darmkrebsmetastasen, die mit oder ohne adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie (+/- AntiEGFR oder Bevacizumab) behandelt wurden, wären eingeschlossen, wenn die Zeit ab der Resektion oder ab dem Ende der adjuvanten Behandlung (der spätere) liegt. bis zum Rezidiv des Darmkrebses dauerten länger als 6 Monate

     • Patienten mit vorheriger adjuvanter oder neoadjuvanter Chemotherapie wegen reseziertem St-II/III-CRC wären förderfähig, wenn die Zeit von der Resektion oder vom Ende der adjuvanten Behandlung (je nachdem, was später) bis zum Rezidiv des CRC länger als 6 Monate dauerte 17. Vorheriges systemisches Regime in der Erstlinienbehandlung von metastasiertem CRC bei Patienten mit nicht resezierbarer oder nicht potenziell resezierbarer metastasierender Erkrankung (M1).

     18. Vorherige Verabreichung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen (oder gemäß den örtlichen Anforderungen) oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der in dieser Studie verwendeten Studienintervention (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).

     19. Bekannte Kontraindikationen für die Einnahme von Cetuximab, einschließlich Überempfindlichkeit oder Toxizität, die darauf hindeuten, dass die maximale Cetuximab-Dosis von 500 mg/m2 nicht vertragen wird.

     20. Bekannte Empfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber einem Bestandteil der Studienintervention oder deren Hilfsstoffen in den geplanten Dosen.

     21. Schwanger oder stillend (stillend). 22. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die mit der Einnahme hochwirksamer Verhütungsmaßnahmen (Definition siehe Anhang 15) oder Abstinenz während der Studiendauer und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments für Frauen nicht einverstanden sind und Männer.

     23. Volldosis-Strahlentherapie <28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung. Eine kurzzeitige Strahlentherapie zur lokalen Kontrolle des Primärtumors oder für andere palliative Indikationen ist zulässig.

     24. Patienten mit ulzerativer Keratitis.