Undersøgelse for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Cetuximab i kombination med Encorafenib Plus Binimetinib som induktionsbehandling i BRAF V600E Mutated MSS Initialt resektabel eller potentielt resektabel avanceret kolorektal cancer (CEBBRA)

Inklusionskriterier:

• 1. Mandlige eller kvindelige deltagere er ≥18 år på tidspunktet for informeret samtykke. 2. I stand til at give underskrevet informeret samtykke/samtykke. 3. Deltagere, der er villige og i stand til at overholde alle planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests, livsstilsovervejelser og andre undersøgelsesprocedurer.

  4. Deltagere med histologisk eller cytologisk bekræftet kolorektalt adenokarcinom.

  5. Tilstedeværelse af en BRAF V600E-mutation bekræftet i henhold til standardbehandling i henhold til internationale retningslinjer på ethvert tidspunkt før screening.

  6. Mikrosatellitstabil (MSS) eller Mismatch-Repair proficient (pMMR) sygdomsbekræftelse vurderet ved lokal PCR eller immunhistokemi (IHC).

  7. Deltagere med CRC, der har et af disse kriterier:

  1. Lokalt fremskreden tyktarmskræft med initialt uoperabel, men potentielt resecerbar sygdom ifølge det lokale multidisciplinære tumornævn (MTB).
  2. Oligometastatisk kolorektal cancer (mulige metastasesteder: lever, lunge, lymfeknuder og peritoneum) med:

  jeg. Initialt resektabel sygdom i henhold til den lokale MTB eller ii. Oprindeligt uoperabel, men potentielt resecerbar sygdom ifølge den lokale MTB c. Fase II-IV kolorektal cancer behandlet med tidligere neoadjuverende og/eller adjuverende kemoterapi, for R0, hvis den kortere tid fra resektionen eller fra afslutningen af ​​den adjuverende behandling til tilbagefald af kolorektal cancer (mulige metastasesteder: lever, lunge, lymfe noder og peritoneum) er længere end 6 måneder. Dette tilbagefald (lokoregionalt og/eller systemisk) bør initialt være resektabelt eller initialt uoperabelt, men potentielt resektabelt sygdom i henhold til den lokale MTB 8. ECOG præstationsstatus på 0 eller 1. 9. Målbar eller evaluerbar sygdom vurderet af investigator ifølge RECIST v1 .1.

  10. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion karakteriseret ved følgende ved screening:

  1. ANC ≥1,5 × 109/L
  2. Blodplader ≥100 × 109/L
  3. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL (med eller uden blodtransfusioner). 11. Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion karakteriseret ved følgende ved screening:

  1. Serum total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN. Note 1: Total bilirubin >1,5 x ULN er tilladt, hvis direkte (konjugeret) ≤1,5 ​​x ULN og indirekte (ukonjugeret) bilirubin er ≤4,25 x ULN.

     Note 2: Deltagere med hyperbilirubinæmi på grund af ikke-hepatisk årsag (f.eks. hæmolyse, hæmatom) kan tilmeldes efter diskussion og aftale med den medicinske monitor.

  2. ALAT og ASAT ≤2,5 × ULN eller ≤5 × ULN i nærvær af levermetastaser.

  3. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret ved en estimeret kreatininclearance ≥50 ml/min i henhold til Cockcroft Gault-formlen eller ved 24-timers urinopsamling for kreatininclearance eller i henhold til lokal institutionel standardmetode.

     12. I stand til at sluge, tilbageholde og absorbere oral medicin.

     Ekskluderingskriterier:

• 1. Enhver medicinsk eller psykiatrisk tilstand, inklusive nylig (inden for det seneste år) eller aktuelle selvmordstanker/-adfærd eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen for deltagelse i undersøgelsen eller, efter investigatorens vurdering, gøre deltageren upassende til undersøgelsen.

  2. Leptomeningeal sygdom eller hjernemetastaser. 3. Anamnese med kronisk inflammatorisk tarmsygdom, der kræver medicinsk intervention (immunmodulerende eller immunsuppressiv medicin eller kirurgi) ≤12 måneder før starten af ​​studiebehandlingen.

  4. Kendt RAS-mutant kolorektalt adenokarcinom. 5. Nedsat mave-tarmfunktion (f.eks. ukontrolleret kvalme, opkastning eller diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion) eller sygdom, som signifikant kan ændre absorptionen af ​​oral undersøgelsesintervention eller nylige ændringer i tarmfunktionen, hvilket tyder på nuværende eller forestående tarmobstruktion.

  6. Klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme, herunder en eller flere af følgende:

  1. Anamnese med akut myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina, koronar bypassgraft, koronar angioplastik eller stenting) ≤ 6 måneder før start af studiebehandling.
  2. Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association Grade ≥2).
  3. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikante hjertearytmier (inklusive ukontrolleret atrieflimren eller ukontrolleret paroxysmal supraventrikulær takykardi).

  4. Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hændelser ≤12 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen. Eksempler inkluderer forbigående iskæmiske anfald, cerebrovaskulære ulykker, hæmodynamisk signifikant (dvs. massiv eller submassiv) dyb venetrombose eller lungeemboli.

     Note 1: Deltagere med enten dyb venetrombose eller lungeemboli, der ikke resulterer i hæmodynamisk ustabilitet, får lov til at tilmelde sig, så længe de har været på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst 4 uger.

     Note 2: Deltagere med tromboemboliske hændelser relateret til indlagte katetre (inklusive PICC-linjer) eller andre procedurer kan blive tilmeldt.

  5. Tredobbelt gennemsnitligt QTcF-interval ≥480 ms eller en historie med forlænget QT-syndrom.

  6. Medfødt LQTS. 7. Bevis for aktiv ikke-infektiøs pneumonitis. 8. Bevis for aktiv og ukontrolleret bakteriel eller viral infektion, med visse undtagelser, som angivet nedenfor, for kronisk infektion med HIV, hepatitis B eller hepatitis C (se venligst nedenfor), inden for 2 uger før start af undersøgelsesbehandling.

     9. Deltagere, der er positive for HIV, er ikke kvalificerede, medmindre de opfylder alle følgende:

  1. Et stabilt regime med højaktiv antiretroviral behandling, der ikke er kontraindiceret.
  2. Intet krav om samtidige antibiotika eller svampedræbende midler til forebyggelse af opportunistiske infektioner.

  3. Et CD4-tal >250 celler/mcL og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard PCR-baserede tests.

     10. Aktiv hepatitis B eller hepatitis C infektion

  en. Aktiv HBV er defineret som en af ​​følgende:

  1. HBsAg (+), HBV DNA >200 IU/ml (105 kopier/ml);

  2. HBsAg (+), HBV DNA ≤200 IE/ml og vedvarende eller intermitterende forhøjelse af ALT/AST og/eller leverbiopsi, der viser kronisk hepatitis med moderat eller svær nekroinflammation.

     Bemærk: Deltagere, der er HBsAg (-), HBcAb (+) er berettigede og bør overvåges/behandles i henhold til lokal plejestandard.

  b. Aktiv HCV er defineret som:

  1. HCV antistof positiv; OG

  2. Tilstedeværelse af HCV RNA. 11. Samtidig eller tidligere anden malignitet inden for 3 år efter studiestart, undtagen kurativt behandlet basal- eller pladecellehudkræft, prostata intraepitelial neoplasma, carcinom in-situ i livmoderhalsen, Bowens sygdom eller prostatacancer med en Gleason-score ≤6. Deltagere med andre kurativt behandlede maligne sygdomme med lav risiko for tilbagefald, der ikke er anført, kan også betragtes som kvalificerede efter gennemgang og godkendelse af den medicinske monitor.

     12. Resterende CTCAE≥ Grad 2 toksicitet fra enhver tidligere anticancerterapi, med undtagelse af Grad 2 alopeci eller Grad 2 neuropati.

     13. Tidligere behandling med enhver selektiv BRAF-hæmmer (f.eks. encorafenib, dabrafenib, vemurafenib, XL281/BMS-908662) og/eller en hvilken som helst selektiv MEK-hæmmer før screening.

     14. Brug af enhver forbudt medicin (inklusive naturlægemidler), kosttilskud eller mad, der er en moderat eller stærk hæmmer eller inducer af CYP3A4/5 ≤1 uge før start af undersøgelsesintervention.

     15. Større operation (f.eks. indlæggelse med regional eller generel anæstesi) eller afslutning af strålebehandling ≤4 uger før start af studiebehandling.

     16. Tidligere systemisk anticancerterapi for CRC, med følgende undtagelser:

     • Patienter med resektioneret (R0 eller R1 resektioner) metastase af CRC behandlet med eller uden adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi (+/- antiEGFR eller bevacizumab) ville være inkluderet, hvis tiden fra resektionen eller fra afslutningen af ​​den adjuverende behandling (den senere) til tilbagefald af CRC var længere end 6 måneder

     • Patienter med tidligere adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi til resekeret St II/III CRC ville være kvalificerede, hvis tiden fra resektionen eller fra afslutningen af ​​den adjuverende behandling (den senere) til tilbagefald af CRC var længere end 6 måneder 17. Tidligere systemisk regime i førstelinjebehandling for metastatisk CRC hos patienter med uoperabel eller ikke-potentielt resektabel metastatisk (M1) sygdom.

     18. Tidligere administration med et forsøgslægemiddel inden for 30 dage (eller som bestemt af det lokale krav) eller 5 halveringstider forud for den første dosis af undersøgelsesintervention, der blev brugt i denne undersøgelse (alt efter hvad der er længst).

     19. Kendt kontraindikation for at få cetuximab, herunder overfølsomhed eller toksicitet, der tyder på manglende evne til at tolerere en maksimal cetuximabdosis på 500 mg/m2.

     20. Kendt følsomhed eller kontraindikation over for enhver komponent af undersøgelsesintervention eller deres hjælpestoffer ved de planlagte doser.

     21. Gravid, eller ammer (ammer). 22. Mand eller kvinde i den fødedygtige alder, som ikke er enige i at tage meget effektive præventionsforanstaltninger (for definition, se venligst bilag 15) eller afholdenhed i løbet af undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet til kvinder og mænd.

     23. Fulddosis strålebehandling <28 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen. Kort forløb strålebehandling til lokal kontrol af primær tumor eller anden palliativ indikation er tilladt.

     24. Patienter med ulcerøs keratitis.