Estudo para avaliar a eficácia e segurança do cetuximabe em combinação com Encorafenibe mais binimetinibe como tratamento de indução em MSS mutado BRAF V600E inicialmente ressecável ou potencialmente ressecável câncer colorretal avançado (CEBBRA)

Critério de inclusão:

• 1. Participantes do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos no momento do consentimento informado. 2. Capaz de dar consentimento/assentimento informado assinado. 3. Participantes que desejam e são capazes de cumprir todas as visitas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais, considerações de estilo de vida e outros procedimentos do estudo.

  4. Participantes com adenocarcinoma colorretal confirmado histologicamente ou citologicamente.

  5. Presença de uma mutação BRAF V600E confirmada de acordo com o padrão de atendimento de acordo com as diretrizes internacionais a qualquer momento antes da triagem.

  6. Confirmação de doença estável em microssatélites (MSS) ou proficiente em reparo de incompatibilidade (pMMR) avaliada por PCR local ou imunohistoquímica (IHC).

  7. Participantes com CRC que atendam a um destes critérios:

  1. Câncer colorretal localmente avançado com doença inicialmente irressecável, mas potencialmente ressecável, de acordo com o Conselho Multidisciplinar de Tumores (MTB) local.
  2. Câncer colorretal oligometastático (possíveis locais de metástase: fígado, pulmão, gânglios linfáticos e peritônio) com:

  eu. Doença inicialmente ressecável de acordo com o MTB local ou ii. Doença inicialmente irressecável, mas potencialmente ressecável de acordo com o MTB local c. Câncer colorretal estágio II-IV tratado com quimioterapia neoadjuvante e/ou adjuvante prévia, para R0, se o menor tempo desde a ressecção ou do final do tratamento adjuvante até a recidiva do câncer colorretal (possíveis locais de metástase: fígado, pulmão, linfa nódulos e peritônio) é superior a 6 meses. Esta recidiva (locorregional e/ou sistêmica) deve ser inicialmente ressecável ou inicialmente irressecável, mas doença potencialmente ressecável de acordo com o MTB local 8. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1. 9. Doença mensurável ou avaliável conforme avaliação pelo investigador, de acordo com RECIST v1 .1.

  10. Função adequada da medula óssea caracterizada pelo seguinte na triagem:

  1. ANC ≥1,5 × 109/L
  2. Plaquetas ≥100 × 109/L
  3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL (com ou sem transfusões de sangue). 11. Função hepática e renal adequada caracterizada pelo seguinte na triagem:

  1. Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​x LSN. Nota 1: A bilirrubina total >1,5 x LSN é permitida se a bilirrubina direta (conjugada) ≤1,5 ​​x LSN e a bilirrubina indireta (não conjugada) for ≤4,25 x LSN.

     Nota 2: Participantes com hiperbilirrubinemia por causa não hepática (por exemplo, hemólise, hematoma) podem ser inscritos após discussão e acordo com o monitor médico.

  2. ALT e AST ≤2,5 × LSN, ou ≤5 × LSN na presença de metástases hepáticas.

  3. Função renal adequada definida por uma depuração de creatinina estimada ≥50 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft Gault ou por coleta de urina de 24 horas para depuração de creatinina, ou de acordo com o método padrão institucional local.

     12. Capaz de engolir, reter e absorver medicamentos orais.

     Critério de exclusão:

• 1. Qualquer condição médica ou psiquiátrica, incluindo ideação/comportamento suicida recente (no último ano) ou atual ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco de participação no estudo ou, no julgamento do investigador, tornar o participante inadequado para o estudo.

  2. Doença leptomeníngea ou metástases cerebrais. 3. História de doença inflamatória intestinal crônica que requer intervenção médica (medicamentos imunomoduladores ou imunossupressores ou cirurgia) ≤12 meses antes do início do tratamento do estudo.

  4. Adenocarcinoma colorretal mutante RAS conhecido. 5. Função gastrointestinal prejudicada (por exemplo, náuseas, vômitos ou diarréia não controladas, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado) ou doença que pode alterar significativamente a absorção da intervenção oral do estudo ou mudanças recentes na função intestinal sugerindo obstrução intestinal atual ou iminente.

  6. Doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer uma das seguintes:

  1. História de infarto agudo do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia coronária ou implante de stent) ≤6 meses antes do início do tratamento do estudo.
  2. Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (grau da New York Heart Association ≥2).
  3. História ou presença de arritmias cardíacas clinicamente significativas (incluindo fibrilação atrial não controlada ou taquicardia supraventricular paroxística não controlada).

  4. História de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares ≤12 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os exemplos incluem ataques isquêmicos transitórios, acidentes cerebrovasculares, trombose venosa profunda hemodinamicamente significativa (ou seja, maciça ou submaciça) ou êmbolos pulmonares.

     Nota 1: Participantes com trombose venosa profunda ou êmbolos pulmonares que não resultem em instabilidade hemodinâmica podem se inscrever, desde que estejam em uso de dose estável de anticoagulantes por pelo menos 4 semanas.

     Nota 2: Podem ser inscritos participantes com eventos tromboembólicos relacionados a cateteres de demora (incluindo cateteres PICC) ou outros procedimentos.

  5. Intervalo QTcF médio triplicado ≥480 ms ou história de síndrome QT prolongada.

  6. SQTL congênita. 7. Evidência de pneumonite não infecciosa ativa. 8. Evidência de infecção bacteriana ou viral ativa e não controlada, com certas exceções, conforme observado abaixo, para infecção crônica por HIV, hepatite B ou hepatite C (veja abaixo), dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.

     9. Os participantes positivos para o VIH não são elegíveis, a menos que cumpram todos os seguintes requisitos:

  1. Um regime estável de terapia antirretroviral altamente ativa que não é contraindicado.
  2. Não há necessidade de antibióticos ou agentes antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas.

  3. Contagem de CD4 >250 células/mcL e carga viral de HIV indetectável em testes padrão baseados em PCR.

     10. Infecção ativa por hepatite B ou hepatite C

  a. O HBV ativo é definido como qualquer um dos seguintes:

  1. HBsAg (+), DNA HBV >200 UI/mL (105 cópias/mL);

  2. HBsAg (+), HBV DNA ≤200 UI/mL e elevação persistente ou intermitente de ALT/AST e/ou biópsia hepática mostrando hepatite crônica com necroinflamação moderada ou grave.

     Nota: Os participantes que são HBsAg (-), HBcAb (+) são elegíveis e devem ser monitorados/tratados de acordo com o padrão local de atendimento.

  b. O HCV ativo é definido como:

  1. Anticorpo VHC positivo; E

  2. Presença de RNA do HCV. 11. Outra malignidade concomitante ou anterior dentro de 3 anos após a entrada no estudo, exceto câncer de pele de células basais ou escamosas tratado curativamente, neoplasia intraepitelial da próstata, carcinoma in situ do colo do útero, doença de Bowen ou câncer de próstata com pontuação de Gleason ≤6. Participantes com outras doenças malignas tratadas curativamente com baixo risco de recorrência não listadas também podem ser considerados elegíveis após revisão e aprovação do monitor médico.

     12. Toxicidade residual CTCAE≥ Grau 2 de qualquer terapia anticâncer anterior, com exceção de alopecia de Grau 2 ou neuropatia de Grau 2.

     13. Tratamento prévio com qualquer inibidor seletivo de BRAF (por exemplo, encorafenibe, dabrafenibe, vemurafenibe, XL281/BMS-908662) e/ou qualquer inibidor seletivo de MEK antes da triagem.

     14. Uso de qualquer medicamento proibido (incluindo medicamentos fitoterápicos), suplemento ou alimento que seja um inibidor ou indutor moderado ou forte do CYP3A4/5 ≤1 semana antes do início da intervenção do estudo.

     15. Cirurgia de grande porte (por exemplo, procedimento de internação com anestesia regional ou geral) ou conclusão da radioterapia ≤4 semanas antes do início do tratamento do estudo.

     16.Terapia anticâncer sistêmica anterior para CCR, com as seguintes exceções:

     • Pacientes com metástases de CCR ressecadas (ressecções R0 ou R1) tratadas com ou sem quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante (+/- antiEGFR ou bevacizumabe) seriam inclusíveis se o tempo desde a ressecção ou desde o final do tratamento adjuvante (o último) até a recidiva do CCR foram superiores a 6 meses

     • Pacientes com quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante prévia para CCR St II/III ressecado seriam elegíveis se o tempo desde a ressecção ou do final do tratamento adjuvante (o mais tardio) até a recidiva do CCR fosse superior a 6 meses 17. Regime sistêmico prévio no tratamento de primeira linha para CCR metastático em pacientes com doença metastática (M1) irressecável ou não potencialmente ressecável.

     18. Administração anterior de um medicamento experimental dentro de 30 dias (ou conforme determinado pela exigência local) ou 5 meias-vidas anteriores à primeira dose da intervenção do estudo usada neste estudo (o que for mais longo).

     19. Contra-indicação conhecida para receber cetuximabe, incluindo hipersensibilidade ou toxicidade que sugeriria uma incapacidade de tolerar a dose máxima de cetuximabe de 500 mg/m2.

     20. Sensibilidade ou contra-indicação conhecida a qualquer componente da intervenção do estudo ou seus excipientes nas doses planejadas.

     21. Grávida ou amamentando (amamentando). 22.Homem ou mulher em idade fértil que não concorda em tomar precauções anticoncepcionais altamente eficazes (para definição, consulte o Apêndice 15) ou abstinência durante o curso do estudo e por 6 meses após a última administração do medicamento do estudo para mulheres e homens.

     23. Radioterapia em dose completa <28 dias antes do início do tratamento do estudo. É permitida radioterapia de curta duração para controle local de tumor primário ou outra indicação paliativa.

     24.Pacientes com ceratite ulcerativa.