Vizsgálat a cetuximab hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére az Encorafenib Plus binimetinibbel kombinálva indukciós kezelésként BRAF V600E mutált MSS-ben, kezdetben reszekálható vagy potenciálisan reszekálható előrehaladott vastag- és végbélrák esetén (CEBBRA)

Bevételi kritériumok:

• 1. A férfi vagy női résztvevők életkora 18 év feletti a tájékozott beleegyezés időpontjában. 2. Képes aláírt, tájékozott hozzájárulást/hozzájárulást adni. 3. Azok a résztvevők, akik hajlandóak és képesek betartani az összes tervezett látogatást, kezelési tervet, laboratóriumi vizsgálatokat, életmódbeli megfontolásokat és egyéb vizsgálati eljárásokat.

  4. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt colorectalis adenocarcinomában szenvedő résztvevők.

  5. A BRAF V600E mutáció jelenléte, amelyet a szűrés előtt bármikor megerősítettek a nemzetközi irányelvek szerinti ellátási standard szerint.

  6. Mikroszatellit stabil (MSS) vagy Mismatch-Repair proficient (pMMR) betegség megerősítése helyi PCR-rel vagy immunhisztokémiával (IHC).

  7. Azok a CRC-s résztvevők, akik az alábbi feltételek valamelyikével rendelkeznek:

  1. Lokálisan előrehaladott vastagbélrák kezdetben nem reszekálható, de potenciálisan reszekálható betegséggel a helyi Multidiszciplináris Tumor Testület (MTB) szerint.
  2. Oligometasztatikus vastag- és végbélrák (lehetséges áttétek: máj, tüdő, nyirokcsomók és hashártya):

  én. Kezdetben reszekálható betegség a helyi MTB szerint vagy ii. Kezdetben nem reszekálható, de potenciálisan reszekálható betegség a helyi MTB szerint c. Korábbi neoadjuváns és/vagy adjuváns kemoterápiával kezelt II-IV. stádiumú vastagbélrák, R0-ra, ha a reszekciótól vagy az adjuváns kezelés befejezésétől a vastagbélrák relapszusáig rövidebb idő (lehetséges áttét helyek: máj, tüdő, nyirok). csomópontok és peritoneum) 6 hónapnál hosszabb. Ennek a relapszusnak (lokoregionális és/vagy szisztémás) kezdetben reszekálhatónak vagy kezdetben nem reszekálhatónak, de potenciálisan reszekálhatónak kell lennie a helyi MTB szerint. 8. ECOG-teljesítmény állapota 0 vagy 1. 9. Mérhető vagy értékelhető betegség a vizsgáló által a RECIST v1 szerint. .1.

  10. Megfelelő csontvelő-funkció, amelyet a szűrés során a következők jellemeznek:

  1. ANC ≥1,5 × 109/L
  2. Vérlemezkék ≥100 × 109/L
  3. Hemoglobin ≥9,0 g/dl (vértranszfúzióval vagy anélkül). 11. Megfelelő máj- és vesefunkció, amelyet a szűrés során a következők jellemeznek:

  1. A szérum összbilirubin ≤1,5 ​​x ULN. 1. megjegyzés: Az összbilirubin > 1,5 x ULN megengedett, ha a direkt (konjugált) ≤ 1,5 x ULN és az indirekt (nem konjugált) bilirubin ≤ 4,25 x ULN.

     2. megjegyzés: Azok a résztvevők, akiknél nem máj eredetű ok (pl. hemolízis, vérömleny) szenved hiperbilirubinémiában, az orvosi monitorral való megbeszélés és egyeztetés után vehetők fel.

  2. ALT és AST ≤2,5 × ULN, vagy ≤5 × ULN májmetasztázisok jelenlétében.

  3. Megfelelő veseműködés, amelyet a Cockcroft Gault-képlet szerinti 50 ml/perc becsült kreatinin-clearance vagy a kreatinin-clearance 24 órás vizeletgyűjtése vagy a helyi intézményi standard módszer szerint határoznak meg.

     12. Képes lenyelni, megtartani és felszívni az orális gyógyszereket.

     Kizárási kritériumok:

• 1. Bármilyen egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, beleértve a közelmúltban (az elmúlt évben) vagy a jelenlegi öngyilkossági gondolatokat/viselkedést vagy laboratóriumi eltéréseket, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétel kockázatát, vagy a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tehetik a résztvevőt a vizsgálatra.

  2. Leptomeningealis betegség vagy agyi metasztázisok. 3. Orvosi beavatkozást (immunmoduláló vagy immunszuppresszív gyógyszeres kezelést vagy műtétet) igénylő krónikus gyulladásos bélbetegség anamnézisében ≤12 hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

  4. Ismert RAS-mutáns colorectalis adenocarcinoma. 5. Károsodott gasztrointesztinális működés (pl. ellenőrizetlen hányinger, hányás vagy hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció) vagy olyan betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a szájon át végzett vizsgálati beavatkozás felszívódását, vagy a bélműködésben a közelmúltban bekövetkezett változások, amelyek jelenlegi vagy közelgő bélelzáródásra utalnak.

  6. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a következők bármelyikét:

  1. Akut szívinfarktus, akut koronária szindrómák (beleértve az instabil anginát, a coronaria bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) ≤ 6 hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
  2. Pangásos szívelégtelenség, amely kezelést igényel (New York Heart Association Grade ≥2).
  3. Klinikailag jelentős szívritmuszavarok anamnézisében vagy jelenléte (beleértve a kontrollálatlan pitvarfibrillációt vagy a kontrollálatlan paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát).

  4. Thromboemboliás vagy cerebrovascularis események anamnézisében ≤12 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Ilyenek például az átmeneti ischaemiás rohamok, cerebrovaszkuláris balesetek, hemodinamikailag jelentős (azaz masszív vagy szubmasszív) mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia.

     1. megjegyzés: A hemodinamikai instabilitást nem okozó mélyvénás trombózisban vagy tüdőembóliában szenvedő résztvevők mindaddig jelentkezhetnek, amíg legalább 4 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót kapnak.

     2. megjegyzés: A bentlakásos katéterekkel (beleértve a PICC-vezetékeket) vagy más eljárásokkal kapcsolatos tromboembóliás eseményekben szenvedő résztvevők jelentkezhetnek.

  5. Háromszori átlagos QTcF-intervallum ≥480 ms, vagy az anamnézisben megnyúlt QT-szindróma szerepel.

  6. Veleszületett LQTS. 7. Aktív, nem fertőző tüdőgyulladás bizonyítéka. 8. Aktív és kontrollálatlan bakteriális vagy vírusfertőzés bizonyítéka, bizonyos kivételekkel, az alábbiak szerint, krónikus HIV, hepatitis B vagy hepatitis C fertőzés miatt (lásd alább), a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül.

     9. A HIV-pozitív résztvevők nem jogosultak arra, hogy megfeleljenek a következők mindegyikének:

  1. Rendkívül aktív antiretrovirális terápia stabil rendje, amely nem ellenjavallt.
  2. Az opportunista fertőzések megelőzésére nincs szükség egyidejű antibiotikumokra vagy gombaellenes szerekre.

  3. A CD4-szám >250 sejt/mcL, és a standard PCR-alapú teszteken kimutathatatlan HIV-vírusterhelés.

     10. Aktív hepatitis B vagy hepatitis C fertőzés

  a. Az aktív HBV a következők bármelyike:

  1. HBsAg (+), HBV DNS >200 NE/ml (105 kópia/ml);

  2. HBsAg (+), HBV DNS ≤200 NE/mL és tartós vagy időszakos ALT/AST emelkedés és/vagy májbiopszia, amely krónikus hepatitist mutat közepes vagy súlyos necroinflammációval.

     Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik HBsAg (-), HBcAb (+) fertőzöttek, jogosultak a részvételre, és őket a helyi ápolási standardoknak megfelelően ellenőrizni/kezelni kell.

  b. Az aktív HCV meghatározása a következő:

  1. HCV antitest pozitív; ÉS

  2. HCV RNS jelenléte. 11. Egyidejű vagy korábbi egyéb rosszindulatú daganat a vizsgálatba való belépéstől számított 3 éven belül, kivéve a gyógyítólag kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrrákot, prosztata intraepiteliális neoplazmát, in situ méhnyakrákot, Bowen-kórt vagy prosztatarákot, ahol a Gleason-pontszám ≤6. Azok a résztvevők, akiknek egyéb, gyógyítólag kezelt, alacsony kiújulási kockázatú rosszindulatú daganatai vannak, amelyek nem szerepelnek a felsorolásban, szintén jogosultnak tekinthetők az orvosi megfigyelő által végzett felülvizsgálat és jóváhagyás után.

     12. Residuális CTCAE≥ 2. fokozatú toxicitás bármely korábbi rákellenes kezelésből, kivéve a 2. fokozatú alopecia vagy a 2. fokozatú neuropátia.

     13. Korábbi kezelés bármely szelektív BRAF-gátlóval (pl. encorafenib, dabrafenib, vemurafenib, XL281/BMS-908662) és/vagy bármely szelektív MEK-gátlóval a szűrés előtt.

     14. Bármilyen tiltott gyógyszer (beleértve a gyógynövényeket is), kiegészítők vagy élelmiszerek, amelyek a CYP3A4/5 mérsékelten vagy erős inhibitorai vagy indukálói ≤ 1 héttel a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt.

     15. Nagy műtét (pl. fekvőbeteg-eljárás regionális vagy általános érzéstelenítéssel) vagy a sugárterápia befejezése ≤4 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

     16. Korábbi szisztémás rákellenes terápia CRC-re, a következő kivételekkel:

     • Az adjuváns vagy neoadjuváns kemoterápiával (+/- antiEGFR vagy bevacizumab) vagy anélkül kezelt, reszekált (R0 vagy R1 reszekciós) CRC-metasztázisban szenvedő betegek nem számítanak bele, ha a reszekciótól vagy az adjuváns kezelés végétől számított idő (a későbbi) a CRC visszaeséséig 6 hónapnál hosszabbak voltak

     • A reszekált St II/III CRC miatt korábban adjuváns vagy neoadjuváns kemoterápiában részesült betegek akkor lennének alkalmasak, ha a reszekciótól vagy az adjuváns kezelés befejezésétől (a későbbi) a CRC relapszusáig eltelt idő több mint 6 hónap 17. Korábbi szisztémás kezelés a metasztatikus CRC első vonalbeli kezelésében nem reszekálható vagy nem potenciálisan reszekálható metasztatikus (M1) betegségben szenvedő betegeknél.

     18. Korábbi beadás egy vizsgált gyógyszerrel 30 napon belül (vagy a helyi igények szerint) vagy 5 felezési idővel a jelen vizsgálatban alkalmazott vizsgálati beavatkozás első dózisát megelőzően (amelyik hosszabb).

     19. A cetuximab-kezelés ismert ellenjavallata, beleértve a túlérzékenységet vagy toxicitást, amely azt sugallja, hogy az 500 mg/m2-es maximális cetuximab dózist képtelenség tolerálni.

     20. Ismert érzékenység vagy ellenjavallat a vizsgálati beavatkozás bármely összetevőjével vagy segédanyagaival szemben a tervezett dózisokban.

     21. Terhes, vagy szoptat (szoptat). 22. Fogamzóképes korú férfi vagy nő, aki nem ért egyet a rendkívül hatékony fogamzásgátló óvintézkedések alkalmazásával (a meghatározást lásd a 15. függelékben) vagy absztinenciát a vizsgálat során és a nőknek szánt vizsgált gyógyszer utolsó beadása után 6 hónapig és férfiak.

     23. Teljes dózisú sugárterápia <28 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Rövid időtartamú sugárterápia megengedett az elsődleges daganat helyi szabályozására vagy más palliatív indikációra.

     24. Fekélyes keratitisben szenvedő betegek.