Badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania cetuksymabu w skojarzeniu z enkorafenibem i binimetynibem w leczeniu indukcyjnym u chorych na zaawansowanego raka jelita grubego z mutacją BRAF V600E początkowo resekcyjnego lub potencjalnie resekcyjnego zaawansowanego raka jelita grubego (CEBBRA)

Kryteria przyjęcia:

• 1. Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody. 2. Potrafi wyrazić podpisaną świadomą zgodę/zgodę. 3. Uczestnicy, którzy chcą i są w stanie przestrzegać wszystkich zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych, kwestii związanych ze stylem życia i innych procedur badawczych.

  4. Uczestnicy z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym gruczolakorakiem jelita grubego.

  5. Obecność mutacji BRAF V600E potwierdzona zgodnie ze standardem opieki zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi w dowolnym momencie przed badaniem przesiewowym.

  6. Potwierdzenie choroby stabilnej mikrosatelitarnej (MSS) lub skutecznej w naprawie niedopasowania (pMMR) oceniane za pomocą lokalnej reakcji PCR lub immunohistochemii (IHC).

  7. Uczestnicy z CRC, którzy spełniają jedno z poniższych kryteriów:

  1. Według lokalnej Multidyscyplinarnej Rady ds. Nowotworów (MTB) lokalnie zaawansowany rak jelita grubego z chorobą początkowo nieoperacyjną, ale potencjalnie resekcyjną.
  2. Oligoprzerzutowy rak jelita grubego (możliwe miejsca przerzutów: wątroba, płuca, węzły chłonne i otrzewna) z:

  I. Choroba początkowo resekcyjna według lokalnego MTB lub ii. Choroba początkowo nieresekcyjna, ale potencjalnie resekcyjna zgodnie z lokalnym MTB c. Rak jelita grubego w stopniu II-IV leczony wcześniejszą chemioterapią neoadiuwantową i/lub adiuwantową, dla R0, jeśli krótszy czas od resekcji lub zakończenia leczenia uzupełniającego do nawrotu raka jelita grubego (możliwe miejsca przerzutów: wątroba, płuca, limfa) węzłów chłonnych i otrzewnej) trwa dłużej niż 6 miesięcy. Ten nawrót (lokalny i/lub ogólnoustrojowy) powinien być początkowo resekcyjny lub początkowo nieresekcyjny, ale potencjalnie resekcyjny, zgodnie z lokalnym MTB 8. Stan sprawności ECOG 0 lub 1. 9. Choroba mierzalna lub możliwa do oceny według oceny badacza, zgodnie z RECIST v1 .1.

  10. Prawidłowa funkcja szpiku kostnego charakteryzująca się w badaniu przesiewowym następującymi cechami:

  1. ANC ≥1,5 × 109/l
  2. Płytki krwi ≥100 × 109/l
  3. Hemoglobina ≥9,0 g/dl (z transfuzją krwi lub bez). 11. Prawidłowa czynność wątroby i nerek charakteryzująca się następującymi cechami w badaniu przesiewowym:

  1. Całkowita bilirubina w surowicy ≤1,5 ​​x GGN. Uwaga 1: Dopuszczalne jest stężenie bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN, jeżeli bilirubina bezpośrednia (skoniugowana) ≤1,5 ​​x GGN i bilirubina pośrednia (nieskoniugowana) wynosi ≤4,25 x GGN.

     Uwaga 2: Uczestnicy z hiperbilirubinemią spowodowaną przyczyną inną niż wątrobowa (np. hemoliza, krwiak) mogą zostać zapisani po dyskusji i porozumieniu z monitorującym lekarzem.

  2. ALT i AST ≤2,5 × GGN lub ≤5 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby.

  3. Prawidłowa czynność nerek określona na podstawie oszacowanego klirensu kreatyniny ≥50 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta Gaulta lub na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu w celu oznaczenia klirensu kreatyniny lub zgodnie z lokalną standardową metodą.

     12. Potrafi połykać, zatrzymywać i wchłaniać leki doustne.

     Kryteria wyłączenia:

• 1. Wszelkie schorzenia lub stany psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub obecne myśli/zachowania samobójcze lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko udziału w badaniu lub, w ocenie badacza, sprawić, że uczestnik nie będzie odpowiedni do badania.

  2. Choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzuty do mózgu. 3. Historia przewlekłej choroby zapalnej jelit wymagającej interwencji medycznej (leków immunomodulacyjnych lub immunosupresyjnych albo operacji) ≤ 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.

  4. Znany gruczolakorak jelita grubego z mutacją RAS. 5. Upośledzona czynność przewodu pokarmowego (np. niekontrolowane nudności, wymioty lub biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego) lub choroba, która może znacząco zmienić wchłanianie leku doustnego lub niedawne zmiany w funkcjonowaniu jelit sugerujące obecną lub zbliżającą się niedrożność jelit.

  6. Klinicznie istotne choroby układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych:

  1. Historia ostrego zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej, pomostowania aortalno-wieńcowego, angioplastyki wieńcowej lub stentowania) ≤6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
  2. Zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień ≥2 według New York Heart Association).
  3. Występowanie lub występowanie klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca (w tym niekontrolowanego migotania przedsionków lub niekontrolowanego napadowego częstoskurczu nadkomorowego).

  4. Historia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych lub naczyniowo-mózgowych ≤12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem. Przykłady obejmują przejściowe ataki niedokrwienne, udary naczyniowo-mózgowe, istotną hemodynamicznie (tj. masywną lub submasywną) zakrzepicę żył głębokich lub zatorowość płucną.

     Uwaga 1: Uczestnicy z zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną, które nie powodują niestabilności hemodynamicznej, mogą się zapisać, jeśli przyjmowali antykoagulanty w stałej dawce przez co najmniej 4 tygodnie.

     Uwaga 2: Do badania można zapisać uczestników, u których wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe związane z założonymi na stałe cewnikami (w tym liniami PICC) lub innymi procedurami.

  5. Trzykrotny średni odstęp QTcF ≥480 ms lub zespół wydłużonego QT w wywiadzie.

  6. Wrodzone LQTS. 7. Dowody na aktywne niezakaźne zapalenie płuc. 8. Dowody na aktywne i niekontrolowane zakażenie bakteryjne lub wirusowe, z pewnymi wyjątkami, jak podano poniżej, w przypadku przewlekłego zakażenia wirusem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C (patrz poniżej), w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.

     9. Uczestnicy, którzy są nosicielami wirusa HIV, nie kwalifikują się, jeśli nie spełniają wszystkich poniższych kryteriów:

  1. Stabilny schemat wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej, która nie jest przeciwwskazana.
  2. Nie ma wymogu jednoczesnego stosowania antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych w celu zapobiegania infekcjom oportunistycznym.

  3. Liczba CD4 >250 komórek/mcL i niewykrywalne miano wirusa HIV w standardowych testach opartych na PCR.

     10. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

  A. Aktywny wirus HBV definiuje się jako którykolwiek z poniższych:

  1. HBsAg (+), DNA HBV >200 IU/ml (105 kopii/ml);

  2. HBsAg (+), DNA HBV ≤200 j.m./ml oraz utrzymujące się lub okresowe podwyższenie aktywności ALT/AST i/lub biopsja wątroby wykazująca przewlekłe zapalenie wątroby z umiarkowanym lub ciężkim zapaleniem martwiczym.

     Uwaga: Uczestnicy z HBsAg (-), HBcAb (+) kwalifikują się i powinni być monitorowani/leczeni zgodnie z lokalnymi standardami opieki.

  B. Aktywny wirus HCV definiuje się jako:

  1. dodatni wynik przeciwciał HCV; I

  2. Obecność RNA HCV. 11. Współistniejący lub występujący w przeszłości inny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem leczonego leczeniowo podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego raka skóry, śródnabłonkowego nowotworu prostaty, raka in situ szyjki macicy, choroby Bowena lub raka prostaty z liczbą punktów w skali Gleasona ≤6. Uczestnicy z innymi leczonymi nowotworami złośliwymi o niskim ryzyku nawrotu, które nie są wymienione na liście, mogą również zostać uznani za kwalifikujących się po sprawdzeniu i zatwierdzeniu przez monitorującego lekarza.

     12. Pozostała toksyczność CTCAE ≥ stopnia 2. po jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia stopnia 2. lub neuropatii stopnia 2.

     13. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek selektywnym inhibitorem BRAF (np. enkorafenibem, dabrafenibem, wemurafenibem, XL281/BMS-908662) i/lub jakimkolwiek selektywnym inhibitorem MEK przed badaniem przesiewowym.

     14. Stosowanie jakichkolwiek zabronionych leków (w tym leków ziołowych), suplementów lub żywności będącej umiarkowanym lub silnym inhibitorem lub induktorem CYP3A4/5 ≤ 1 tydzień przed rozpoczęciem interwencji badawczej.

     15. Poważny zabieg chirurgiczny (np. zabieg szpitalny w znieczuleniu regionalnym lub ogólnym) lub zakończenie radioterapii ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.

     16. Wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa CRC, z następującymi wyjątkami:

     • Pacjenci po resekcji (resekcja R0 lub R1) z przerzutami CRC leczeni chemioterapią adiuwantową lub neoadiuwantową lub bez niej (+/- antyEGFR lub bewacyzumab) byliby uwzględniani, jeśli czas od resekcji lub od zakończenia leczenia uzupełniającego (ten późniejszy) do nawrotu CRC trwało dłużej niż 6 miesięcy

     • Pacjenci, którzy przebyli wcześniej chemioterapię uzupełniającą lub neoadiuwantową z powodu resekcji CRC St II/III, byliby kwalifikowani, gdyby czas od resekcji lub zakończenia leczenia uzupełniającego (tego późniejszego) do nawrotu CRC był dłuższy niż 6 miesięcy 17. Wcześniejszy schemat leczenia ogólnoustrojowego w leczeniu pierwszego rzutu CRC z przerzutami u pacjentów z nieoperacyjną lub nieoperacyjną chorobą przerzutową (M1).

     18. Poprzednie podanie leku badanego w ciągu 30 dni (lub zgodnie z lokalnymi wymaganiami) lub w ciągu 5 okresów półtrwania poprzedzających pierwszą dawkę badanej interwencji zastosowanej w tym badaniu (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy).

     19. Znane przeciwwskazanie do stosowania cetuksymabu, w tym nadwrażliwość lub toksyczność, które mogłyby sugerować nietolerancję maksymalnej dawki cetuksymabu wynoszącej 500 mg/m2.

     20. Znana wrażliwość lub przeciwwskazania dla któregokolwiek składnika interwencji badawczej lub ich substancji pomocniczych w planowanych dawkach.

     21. Ciąża lub karmienie piersią (laktacja). 22. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych (definicja znajduje się w Załączniku 15) lub na abstynencję w trakcie badania i przez 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku kobietom i mężczyźni.

     23. Radioterapia pełną dawką <28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem. Dozwolona jest krótkotrwała radioterapia w celu miejscowej kontroli guza pierwotnego lub w innych wskazaniach paliatywnych.

     24. Pacjenci z wrzodziejącym zapaleniem rogówki.