Исследование по оценке эффективности и безопасности цетуксимаба в комбинации с энкорафенибом плюс биниметинибом в качестве индукционной терапии при мутированном BRAF V600E MSS, первоначально резектабельном или потенциально резектабельном распространенном колоректальном раке (CEBBRA)

Критерии включения:

• 1. Возраст участников мужского или женского пола ≥18 лет на момент информированного согласия. 2. Способен дать подписанное информированное согласие/согласие. 3. Участники, желающие и способные соблюдать все запланированные посещения, план лечения, лабораторные анализы, рекомендации по образу жизни и другие процедуры исследования.

  4. Участники с гистологически или цитологически подтвержденной колоректальной аденокарциномой.

  5. Наличие мутации BRAF V600E, подтвержденное в соответствии со стандартами лечения в соответствии с международными рекомендациями, в любое время до скрининга.

  6. Подтверждение заболевания микросателлитной стабильностью (MSS) или способностью к репарации несовпадений (pMMR), оцененное с помощью локальной ПЦР или иммуногистохимии (ИГХ).

  7. Участники с CRC, у которых есть один из этих критериев:

  1. Местно-распространенный колоректальный рак с изначально неоперабельным, но потенциально операбельным заболеванием по данным местного Многопрофильного онкологического совета (MTB).
  2. Олигометастатический колоректальный рак (возможные места метастазирования: печень, легкие, лимфатические узлы и брюшина) с:

  я. Первоначально резектабельное заболевание в соответствии с местным MTB или ii. Первоначально неоперабельное, но потенциально операбельное заболевание согласно местному МТБ c. Колоректальный рак II-IV стадии, пролеченный предшествующей неоадъювантной и/или адъювантной химиотерапией, для R0, если более короткое время от резекции или от окончания адъювантного лечения до рецидива колоректального рака (возможные места метастазирования: печень, легкие, лимфа узлов и брюшины) длится более 6 мес. Этот рецидив (локорегиональный и/или системный) должен быть изначально резектабельным или изначально неоперабельным, но потенциально операбельным заболеванием в соответствии с местным MTB. 8. Состояние показателей ECOG 0 или 1. 9. Измеримое или поддающееся оценке заболевание по оценке исследователя в соответствии с RECIST v1. .1.

  10. Адекватная функция костного мозга характеризуется при скрининге:

  1. АНК ≥1,5 × 109/л
  2. Тромбоциты ≥100 × 109/л
  3. Гемоглобин ≥9,0 г/дл (с переливанием крови или без него). 11. Адекватная функция печени и почек характеризуется следующим при скрининге:

  1. Общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН. Примечание 1. Общий билирубин >1,5 x ВГН допускается, если прямой (конъюгированный) <1,5 x ВГН и непрямой (неконъюгированный) билирубин <4,25 x ВГН.

     Примечание 2. Участники с гипербилирубинемией непеченочного происхождения (например, гемолиз, гематома) могут быть включены в программу после обсуждения и согласования с медицинским наблюдателем.

  2. АЛТ и АСТ ≤2,5 × ВГН или ≤5 × ВГН при наличии метастазов в печени.

  3. Адекватная функция почек определяется по расчетному клиренсу креатинина ≥50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или по 24-часовому сбору мочи для определения клиренса креатинина или по стандартному методу местного учреждения.

     12. Способен глотать, удерживать и усваивать пероральные лекарства.

     Критерий исключения:

• 1. Любое медицинское или психиатрическое состояние, включая недавние (в течение последнего года) или текущие суицидальные мысли/поведение или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск участия в исследовании или, по мнению исследователя, сделать участника непригодным для участия в исследовании.

  2. Лептоменингеальная болезнь или метастазы в головной мозг. 3. В анамнезе хроническое воспалительное заболевание кишечника, требующее медицинского вмешательства (иммуномодулирующие или иммунодепрессивные препараты или хирургическое вмешательство) за 12 месяцев до начала исследуемого лечения.

  4. Известная RAS-мутантная колоректальная аденокарцинома. 5. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (например, неконтролируемая тошнота, рвота или диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки) или заболевание, которое может значительно изменить всасывание перорального исследуемого препарата, или недавние изменения в функции кишечника, предполагающие текущую или предстоящую непроходимость кишечника.

  6. Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующих:

  1. Острый инфаркт миокарда в анамнезе, острые коронарные синдромы (включая нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) ≤6 месяцев до начала исследуемого лечения.
  2. Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (степень ≥2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
  3. В анамнезе или наличие клинически значимых нарушений сердечного ритма (включая неконтролируемую фибрилляцию предсердий или неконтролируемую пароксизмальную наджелудочковую тахикардию).

  4. Тромбоэмболические или цереброваскулярные события в анамнезе за 12 недель до начала исследуемого лечения. Примеры включают транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, гемодинамически значимый (т.е. массивный или субмассивный) тромбоз глубоких вен или легочную эмболию.

     Примечание 1. Участникам с тромбозом глубоких вен или легочной эмболией, не приводящими к гемодинамической нестабильности, разрешается участвовать при условии, что они принимают стабильную дозу антикоагулянтов в течение не менее 4 недель.

     Примечание 2. Могут быть включены участники с тромбоэмболическими явлениями, связанными с постоянными катетерами (включая линии PICC) или другими процедурами.

  5. Средний интервал QTcF в трех повторах ≥480 мс или синдром удлиненного интервала QT в анамнезе.

  6. Врожденный LQTS. 7. Признаки активного неинфекционного пневмонита. 8. Доказательства активной и неконтролируемой бактериальной или вирусной инфекции, за некоторыми исключениями, как указано ниже, хронической инфекции ВИЧ, гепатитом В или гепатитом С (см. ниже), в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.

     9. Участники с положительным результатом на ВИЧ не имеют права участвовать в программе, если они не соответствуют всем следующим критериям:

  1. Стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии, не имеющий противопоказаний.
  2. Нет необходимости в одновременном применении антибиотиков или противогрибковых средств для профилактики оппортунистических инфекций.

  3. Количество CD4 >250 клеток/мкл и неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ при стандартных тестах на основе ПЦР.

     10. Активная инфекция гепатита В или гепатита С.

  а. Активный ВГВ определяется как любое из следующих состояний:

  1. HBsAg (+), ДНК HBV >200 МЕ/мл (105 копий/мл);

  2. HBsAg (+), ДНК HBV ≤200 МЕ/мл и стойкое или периодическое повышение АЛТ/АСТ и/или биопсия печени, указывающая на хронический гепатит с умеренным или тяжелым некровоспалением.

     Примечание. Участники с HBsAg (-), HBcAb (+) имеют право на участие и должны находиться под наблюдением/лечением в соответствии с местными стандартами медицинской помощи.

  б. Активный ВГС определяется как:

  1. Положительный результат на антитела к ВГС; И

  2. Наличие РНК ВГС. 11. Сопутствующие или предшествующие другие злокачественные новообразования в течение 3 лет после включения в исследование, за исключением радикально леченного базально- или плоскоклеточного рака кожи, интраэпителиального новообразования предстательной железы, карциномы шейки матки in-situ, болезни Боуэна или рака простаты с оценкой Глисона ≤6. Участники с другими злокачественными новообразованиями, подвергающимися радикальному лечению, с низким риском рецидива, не указанными в списке, также могут считаться подходящими для участия после рассмотрения и одобрения медицинским наблюдателем.

     12. Остаточная токсичность CTCAE≥ 2 степени в результате любой предшествующей противораковой терапии, за исключением алопеции 2 степени или нейропатии 2 степени.

     13. Предыдущее лечение любым селективным ингибитором BRAF (например, энкорафенибом, дабрафенибом, вемурафенибом, XL281/BMS-908662) и/или любым селективным ингибитором MEK до скрининга.

     14. Использование любых запрещенных лекарств (включая лекарственные травы), пищевых добавок или продуктов питания, которые являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4/5 ≤1 за неделю до начала исследуемого вмешательства.

     15. Крупное хирургическое вмешательство (например, стационарная процедура с регионарной или общей анестезией) или завершение лучевой терапии менее чем за 4 недели до начала исследуемого лечения.

     16. Предыдущая системная противораковая терапия КРР, за следующими исключениями:

     • Пациенты с резецированными (резекции R0 или R1) метастазами КРР, получавшие адъювантную или неоадъювантную химиотерапию или без нее (+/- антиEGFR или бевацизумаб), должны быть включены, если время от резекции или окончания адъювантного лечения (более позднее) до рецидива КРР были дольше 6 мес.

     • Пациенты, ранее проходившие адъювантную или неоадъювантную химиотерапию по поводу удаленного КРР II/III стадии, могли бы участвовать в программе, если время от резекции или от окончания адъювантного лечения (более позднее) до рецидива КРР превышало 6 месяцев 17. Предыдущий системный режим лечения первой линии метастатического КРР у пациентов с неоперабельным или потенциально нерезектабельным метастатическим заболеванием (М1).

     18. Предыдущее введение исследуемого препарата в течение 30 дней (или в соответствии с местными требованиями) или в течение 5 периодов полувыведения, предшествующих первой дозе исследуемого препарата, использованной в этом исследовании (в зависимости от того, что дольше).

     19. Известные противопоказания к приему цетуксимаба, включая гиперчувствительность или токсичность, которые позволяют предположить непереносимость максимальной дозы цетуксимаба 500 мг/м2.

     20. Известная чувствительность или противопоказание к любому компоненту исследуемого вмешательства или его вспомогательным веществам в запланированных дозах.

     21. Беременная или кормящая грудью (кормящая грудью). 22. Мужчины или женщины детородного возраста, которые не согласны с применением высокоэффективных мер контрацепции (определение см. в Приложении 15) или воздержанием в течение исследования и в течение 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата женщинам. и мужчины.

     23. Полная лучевая терапия менее чем за 28 дней до начала исследуемого лечения. Разрешается короткий курс лучевой терапии для местного контроля первичной опухоли или по другим паллиативным показаниям.

     24. Больные язвенным кератитом.