Étude visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité du cétuximab en association avec l'encorafenib plus binimetinib comme traitement d'induction dans le MSS muté BRAF V600E initialement résécable ou potentiellement résécable cancer colorectal avancé (CEBBRA)

Critère d'intégration:

• 1. Les participants masculins ou féminins sont âgés de ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé. 2. Capable de donner un consentement/assentiment éclairé signé. 3. Les participants désireux et capables de se conformer à toutes les visites programmées, plan de traitement, tests de laboratoire, considérations liées au mode de vie et autres procédures d'étude.

  4. Participants présentant un adénocarcinome colorectal confirmé histologiquement ou cytologiquement.

  5. Présence d'une mutation BRAF V600E confirmée conformément aux normes de soins selon les directives internationales à tout moment avant le dépistage.

  6. Confirmation de la maladie stable par microsatellites (MSS) ou compétente en matière de réparation des mésappariements (pMMR) évaluée par PCR locale ou immunohistochimie (IHC).

  7.Participants atteints de CRC qui répondent à l'un de ces critères :

  1. Cancer colorectal localement avancé avec maladie initialement non résécable mais potentiellement résécable selon le Conseil multidisciplinaire des tumeurs (MTB) local.
  2. Cancer colorectal oligométastatique (sites métastasiques possibles : foie, poumon, ganglions lymphatiques et péritoine) avec :

  je. Maladie initialement résécable selon le MTB local ou ii. Maladie initialement non résécable mais potentiellement résécable selon le MTB local c. Cancer colorectal de stade II-IV traité par une chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante antérieure, pour R0, si le délai le plus court entre la résection ou la fin du traitement adjuvant et la rechute du cancer colorectal (sites métastasiques possibles : foie, poumon, lymphe) ganglions et péritoine) dure plus de 6 mois. Cette rechute (locorégionale et/ou systémique) doit être initialement résécable ou initialement non résécable mais potentiellement résécable selon le MTB local 8. Statut de performance ECOG de 0 ou 1. 9. Maladie mesurable ou évaluable telle qu'évaluée par l'investigateur, selon RECIST v1 .1.

  10. Fonction adéquate de la moelle osseuse caractérisée par les éléments suivants lors du dépistage :

  1. NAN ≥1,5 × 109/L
  2. Plaquettes ≥100 × 109/L
  3. Hémoglobine ≥9,0 g/dL (avec ou sans transfusions sanguines). 11. Fonction hépatique et rénale adéquate caractérisée par les éléments suivants lors du dépistage :

  1. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN. Remarque 1 : La bilirubine totale > 1,5 x LSN est autorisée si la bilirubine directe (conjuguée) ≤ 1,5 x LSN et la bilirubine indirecte (non conjuguée) est ≤ 4,25 x LSN.

     Remarque 2 : Les participants atteints d'hyperbilirubinémie due à une cause non hépatique (par exemple, hémolyse, hématome) peuvent être inscrits après discussion et accord avec le moniteur médical.

  2. ALT et AST ≤2,5 × LSN, ou ≤5 × LSN en présence de métastases hépatiques.

  3. Fonction rénale adéquate définie par une clairance de la créatinine estimée ≥ 50 ml/min selon la formule Cockcroft Gault ou par un prélèvement d'urine de 24 heures pour la clairance de la créatinine, ou selon la méthode standard institutionnelle locale.

     12. Capable d'avaler, de retenir et d'absorber des médicaments oraux.

     Critère d'exclusion:

• 1. Tout problème médical ou psychiatrique, y compris les idées/comportements suicidaires récents (au cours de l'année écoulée) ou actuels ou anomalie de laboratoire qui peut augmenter le risque de participation à l'étude ou, de l'avis de l'investigateur, rendre le participant inapproprié pour l'étude.

  2. Maladie leptoméningée ou métastases cérébrales. 3. Antécédents de maladie inflammatoire chronique de l'intestin nécessitant une intervention médicale (médicaments immunomodulateurs ou immunosuppresseurs ou intervention chirurgicale) ≤ 12 mois avant le début du traitement à l'étude.

  4. Adénocarcinome colorectal mutant RAS connu. 5. Altération de la fonction gastro-intestinale (par exemple, nausées, vomissements ou diarrhée incontrôlées, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle) ou maladie pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'intervention orale de l'étude ou des changements récents de la fonction intestinale suggérant une occlusion intestinale actuelle ou imminente.

  6. Maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

  1. Antécédents d'infarctus aigu du myocarde, de syndromes coronariens aigus (y compris angor instable, pontage aorto-coronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ≤ 6 mois avant le début du traitement à l'étude.
  2. Insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (New York Heart Association Grade ≥2).
  3. Antécédents ou présence d'arythmies cardiaques cliniquement significatives (y compris fibrillation auriculaire incontrôlée ou tachycardie supraventriculaire paroxystique incontrôlée).

  4. Antécédents d'événements thromboemboliques ou cérébrovasculaires ≤ 12 semaines avant le début du traitement à l'étude. Les exemples incluent les accidents ischémiques transitoires, les accidents vasculaires cérébraux, les thromboses veineuses profondes hémodynamiquement significatives (c'est-à-dire massives ou sous-massives) ou les embolies pulmonaires.

     Remarque 1 : les participants présentant une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire n'entraînant pas d'instabilité hémodynamique sont autorisés à s'inscrire tant qu'ils ont pris une dose stable d'anticoagulants pendant au moins 4 semaines.

     Remarque 2 : les participants présentant des événements thromboemboliques liés aux cathéters à demeure (y compris les lignes PICC) ou à d'autres procédures peuvent être inscrits.

  5. Intervalle QTcF moyen en triple ≥ 480 ms ou antécédents de syndrome du QT prolongé.

  6. LQTS congénital. 7. Preuve de pneumopathie active non infectieuse. 8. Preuve d'une infection bactérienne ou virale active et incontrôlée, avec certaines exceptions, comme indiqué ci-dessous, pour infection chronique par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C (veuillez voir ci-dessous), dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude.

     9. Les participants séropositifs ne sont pas éligibles à moins qu'ils ne remplissent tous les critères suivants :

  1. Un régime stable de thérapie antirétrovirale hautement active qui n’est pas contre-indiqué.
  2. Aucune exigence d'antibiotiques ou d'agents antifongiques concomitants pour la prévention des infections opportunistes.

  3. Un nombre de CD4 > 250 cellules/mcL et une charge virale VIH indétectable sur les tests PCR standard.

     10. Infection active par l’hépatite B ou l’hépatite C

  un. Le VHB actif est défini comme l’un des éléments suivants :

  1. AgHBs (+), ADN du VHB > 200 UI/mL (105 copies/mL) ;

  2. AgHBs (+), ADN du VHB ≤ 200 UI/mL et élévation persistante ou intermittente de l'ALT/AST et/ou biopsie hépatique montrant une hépatite chronique avec nécroinflammation modérée ou sévère.

     Remarque : les participants qui sont AgHBs (-), HBcAb (+) sont éligibles et doivent être surveillés/traités conformément aux normes de soins locales.

  b. Le VHC actif est défini comme :

  1. Anticorps VHC positifs ; ET

  2. Présence d'ARN du VHC. 11. Autre tumeur maligne concomitante ou antérieure dans les 3 ans suivant l'entrée à l'étude, à l'exception du cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde traité curativement, néoplasme intraépithélial de la prostate, carcinome in situ du col de l'utérus, maladie de Bowen ou cancer de la prostate avec un score de Gleason ≤6. Les participants atteints d'autres tumeurs malignes traitées curativement avec un faible risque de récidive non répertoriées peuvent également être considérées comme éligibles après examen et approbation par le moniteur médical.

     12.Toxicité résiduelle CTCAE≥ Grade 2 résultant de tout traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie de grade 2 ou de la neuropathie de grade 2.

     13.Traitement antérieur avec tout inhibiteur sélectif de BRAF (par exemple, encorafenib, dabrafenib, vémurafénib, XL281/BMS-908662) et/ou tout inhibiteur sélectif de MEK avant le dépistage.

     14. Utilisation de tout médicament interdit (y compris les médicaments à base de plantes), supplément ou aliment qui est un inhibiteur ou inducteur modéré ou puissant du CYP3A4/5 ≤ 1 semaine avant le début de l'intervention de l'étude.

     15. Chirurgie majeure (par exemple, procédure hospitalière avec anesthésie régionale ou générale) ou achèvement de la radiothérapie ≤ 4 semaines avant le début du traitement à l'étude.

     16. Thérapie anticancéreuse systémique antérieure pour le CCR, avec les exceptions suivantes :

     • Les patients présentant des métastases réséquées (résections R0 ou R1) d'un CCR traités avec ou sans chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante (+/- antiEGFR ou bevacizumab) seraient inclus si le temps écoulé depuis la résection ou depuis la fin du traitement adjuvant (le plus récent) à la rechute du CCR duraient plus de 6 mois

     • Les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante pour un CCR St II/III réséqué seraient éligibles si le délai entre la résection ou la fin du traitement adjuvant (la plus tardive) jusqu'à la rechute du CCR était supérieur à 6 mois 17. Régime systémique antérieur dans le traitement de première intention du CCR métastatique chez les patients atteints d'une maladie métastatique (M1) non résécable ou non potentiellement résécable.

     18.Administration antérieure avec un médicament expérimental dans les 30 jours (ou tel que déterminé par les exigences locales) ou 5 demi-vies précédant la première dose d'intervention à l'étude utilisée dans cette étude (selon la période la plus longue).

     19. Contre-indication connue à la réception du cétuximab, y compris une hypersensibilité ou une toxicité qui suggérerait une incapacité à tolérer la dose maximale de cétuximab de 500 mg/m2.

     20. Sensibilité ou contre-indication connue à tout composant de l'intervention de l'étude ou à leurs excipients aux doses prévues.

     21. Enceinte ou allaitante (allaitante). 22.Homme ou femme en âge de procréer qui n'accepte pas de prendre des précautions contraceptives très efficaces (pour la définition, veuillez vous référer à l'annexe 15) ou l'abstinence au cours de l'étude et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament à l'étude pour les femmes et les hommes.

     23. Radiothérapie à dose complète <28 jours avant le début du traitement à l'étude. La radiothérapie de courte durée pour le contrôle local de la tumeur primitive ou toute autre indication palliative est autorisée.

     24. Patients atteints de kératite ulcéreuse.