Studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Cetuximab i kombination med Encorafenib Plus Binimetinib som induktionsbehandling i BRAF V600E Muterad MSS Initialt resektabel eller potentiellt resektabel avancerad kolorektal cancer (CEBBRA)

Inklusionskriterier:

• 1. Manliga eller kvinnliga deltagare är ≥18 år vid tidpunkten för informerat samtycke. 2. Kan ge undertecknat informerat samtycke. 3. Deltagare som är villiga och kan följa alla schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester, livsstilsöverväganden och andra studieprocedurer.

  4. Deltagare med histologiskt eller cytologiskt bekräftat kolorektalt adenokarcinom.

  5. Närvaro av en BRAF V600E-mutation bekräftad enligt standarden för vård enligt internationella riktlinjer när som helst före screening.

  6. Mikrosatellitstabil (MSS) eller Mismatch-Repair proficient (pMMR) sjukdomsbekräftelse bedömd med lokal PCR eller immunhistokemi (IHC).

  7. Deltagare med CRC som har något av dessa kriterier:

  1. Lokalt avancerad kolorektal cancer med initialt ooperbar men potentiellt resektabel sjukdom enligt den lokala multidisciplinära tumörnämnden (MTB).
  2. Oligometastatisk kolorektal cancer (möjliga metastaser: lever, lunga, lymfkörtlar och peritoneum) med:

  i. Initialt resekterbar sjukdom enligt lokal MTB eller ii. Initialt opererbar men potentiellt resecerbar sjukdom enligt den lokala MTB c. Steg II-IV kolorektal cancer behandlad med tidigare neoadjuvant och/eller adjuvant kemoterapi, för R0, om den kortare tiden från resektion eller från slutet av adjuvant behandling till återfall av kolorektal cancer (möjliga metastaser: lever, lunga, lymfa). noder och peritoneum) är längre än 6 månader. Detta återfall (lokoregionalt och/eller systemiskt) bör initialt vara resektabelt eller initialt icke-opererbart men potentiellt resektabelt sjukdom enligt den lokala MTB 8. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1. 9. Mätbar eller evaluerbar sjukdom bedömd av utredaren, enligt RECIST v1 .1.

  10. Adekvat benmärgsfunktion kännetecknad av följande vid screening:

  1. ANC ≥1,5 × 109/L
  2. Blodplättar ≥100 × 109/L
  3. Hemoglobin ≥9,0 g/dL (med eller utan blodtransfusioner). 11. Adekvat lever- och njurfunktion kännetecknas av följande vid screening:

  1. Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN. Not 1: Totalt bilirubin >1,5 x ULN är tillåtet om direkt (konjugerat) ≤1,5 ​​x ULN och indirekt (okonjugerat) bilirubin är ≤4,25 x ULN.

     Anmärkning 2: Deltagare med hyperbilirubinemi på grund av icke-hepatisk orsak (t.ex. hemolys, hematom) kan registreras efter diskussion och överenskommelse med den medicinska monitorn.

  2. ALAT och ASAT ≤2,5 × ULN eller ≤5 × ULN i närvaro av levermetastaser.

  3. Adekvat njurfunktion definierad av ett uppskattat kreatininclearance ≥50 ml/min enligt Cockcroft Gaults formel eller genom 24-timmars urinuppsamling för kreatininclearance, eller enligt lokal institutionell standardmetod.

     12. Kan svälja, behålla och absorbera orala mediciner.

     Exklusions kriterier:

• 1. Alla medicinska eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktuella självmordstankar/-beteende eller laboratorieavvikelser som kan öka risken för studiedeltagande eller, enligt utredarens bedömning, göra deltagaren olämplig för studien.

  2. Leptomeningeal sjukdom eller hjärnmetastaser. 3. Anamnes på kronisk inflammatorisk tarmsjukdom som kräver medicinsk intervention (immunmodulerande eller immunsuppressiva mediciner eller kirurgi) ≤12 månader innan studiebehandlingen påbörjas.

  4. Känt RAS-mutant kolorektalt adenokarcinom. 5. Nedsatt gastrointestinal funktion (t.ex. okontrollerat illamående, kräkningar eller diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion) eller sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oral studieintervention eller nyligen genomförda förändringar i tarmfunktionen, vilket tyder på aktuell eller överhängande tarmobstruktion.

  6. Kliniskt signifikanta kardiovaskulära sjukdomar, inklusive något av följande:

  1. Anamnes med akut hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina, kranskärlsbypassgraft, kranskärlsplastik eller stenting) ≤ 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas.
  2. Kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association Grade ≥2).
  3. Anamnes eller förekomst av kliniskt signifikanta hjärtarytmier (inklusive okontrollerat förmaksflimmer eller okontrollerad paroxysmal supraventrikulär takykardi).

  4. Tromboemboliska eller cerebrovaskulära händelser i anamnesen ≤12 veckor före start av studiebehandling. Exempel inkluderar övergående ischemiska attacker, cerebrovaskulära olyckor, hemodynamiskt signifikanta (d.v.s. massiv eller submassiv) djup ventrombos eller lungemboli.

     Anmärkning 1: Deltagare med antingen djup ventrombos eller lungemboli som inte resulterar i hemodynamisk instabilitet får anmäla sig så länge de har fått en stabil dos av antikoagulantia i minst 4 veckor.

     Not 2: Deltagare med tromboemboliska händelser relaterade till innestående katetrar (inklusive PICC-linjer) eller andra procedurer kan registreras.

  5. Tredubblat genomsnittligt QTcF-intervall ≥480 ms eller en historia av förlängt QT-syndrom.

  6. Medfödd LQTS. 7. Bevis på aktiv icke-infektiös pneumonit. 8. Bevis på aktiv och okontrollerad bakteriell eller viral infektion, med vissa undantag, som anges nedan, för kronisk infektion med HIV, hepatit B eller hepatit C (se nedan), inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.

     9. Deltagare som är positiva för hiv är inte kvalificerade om de inte uppfyller alla följande:

  1. En stabil regim av högaktiv antiretroviral terapi som inte är kontraindicerad.
  2. Inget krav på samtidiga antibiotika eller svampdödande medel för att förebygga opportunistiska infektioner.

  3. Ett CD4-antal >250 celler/mcL och en odetekterbar HIV-virusbelastning på standard PCR-baserade tester.

     10. Aktiv hepatit B- eller hepatit C-infektion

  a. Aktivt HBV definieras som något av följande:

  1. HBsAg (+), HBV DNA >200 IU/ml (105 kopior/ml);

  2. HBsAg (+), HBV DNA ≤200 IE/ml och ihållande eller intermittent förhöjning av ALAT/ASAT och/eller leverbiopsi som visar kronisk hepatit med måttlig eller svår nekroinflammation.

     Obs: Deltagare som är HBsAg (-), HBcAb (+) är berättigade och bör övervakas/behandlas enligt lokal vårdstandard.

  b. Aktiv HCV definieras som:

  1. HCV antikropp positiv; OCH

  2. Närvaro av HCV RNA. 11. Samtidig eller tidigare annan malignitet inom 3 år från studiestart, förutom kurativt behandlad hudcancer i basal eller skivepitel, prostata intraepitelial neoplasm, karcinom in situ i livmoderhalsen, Bowens sjukdom eller prostatacancer med en Gleason-poäng ≤6. Deltagare med andra kurativt behandlade maligniteter med låg risk för återfall som inte är listade kan också anses vara berättigade efter granskning och godkännande av medicinsk monitor.

     12. Återstående CTCAE≥ Grad 2 toxicitet från någon tidigare anticancerterapi, med undantag för Grad 2 alopeci eller Grad 2 neuropati.

     13. Tidigare behandling med någon selektiv BRAF-hämmare (t.ex. encorafenib, dabrafenib, vemurafenib, XL281/BMS-908662) och/eller någon selektiv MEK-hämmare före screening.

     14. Användning av alla förbjudna läkemedel (inklusive växtbaserade läkemedel), kosttillskott eller livsmedel som är en måttlig eller stark hämmare eller inducerare av CYP3A4/5 ≤1 vecka före start av studieintervention.

     15. Större operation (t.ex. slutenvård med regional eller allmän anestesi) eller avslutad strålbehandling ≤4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.

     16. Tidigare systemisk anticancerterapi för CRC, med följande undantag:

     • Patienter med resekerade (R0 eller R1 resektioner) metastaser av CRC som behandlats med eller utan adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi (+/- antiEGFR eller bevacizumab) skulle inkluderas om tiden från resektionen eller från slutet av den adjuvanta behandlingen (den senare) till återfallet av CRC var längre än 6 månader

     • Patienter med tidigare adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi för resekerat St II/III CRC skulle vara berättigade om tiden från resektionen eller från slutet av den adjuvanta behandlingen (den senare) till återfallet av CRC var längre än 6 månader 17. Tidigare systemisk regim i första linjens behandling för metastaserande CRC hos patienter med icke-opererbar eller icke-potentiellt resektabel metastaserande (M1) sjukdom.

     18. Tidigare administrering med ett prövningsläkemedel inom 30 dagar (eller enligt lokala krav) eller 5 halveringstider före den första dosen av studieintervention som användes i denna studie (beroende på vilket som är längre).

     19. Känd kontraindikation för att få cetuximab inklusive överkänslighet eller toxicitet som skulle tyda på en oförmåga att tolerera en maximal cetuximabdos på 500 mg/m2.

     20. Känd känslighet eller kontraindikation för någon komponent i studieinterventionen eller deras hjälpämnen vid de planerade doserna.

     21. Gravid, eller ammar (ammar). 22. Man eller kvinna i fertil ålder som inte går med på att ta mycket effektiva preventivmedel (för definition, se bilaga 15) eller abstinens under studiens gång och i 6 månader efter den senaste administreringen av studieläkemedlet för kvinnor och män.

     23. Fulldos strålbehandling <28 dagar före start av studiebehandling. Kortvarig strålbehandling för lokal kontroll av primärtumör eller annan palliativ indikation är tillåten.

     24. Patienter med ulcerös keratit.