Onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van Cetuximab in combinatie met Encorafenib plus Binimetinib als inductiebehandeling bij BRAF V600E-gemuteerde MSS Initieel resecteerbaar of potentieel resecteerbaar Gevorderd colorectaalcarcinoom (CEBBRA)

Inclusiecriteria:

• 1. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers zijn op het moment van geïnformeerde toestemming ≥18 jaar oud. 2. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming/instemming te geven. 3. Deelnemers die bereid en in staat zijn om te voldoen aan alle geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests, levensstijloverwegingen en andere onderzoeksprocedures.

  4. Deelnemers met histologisch of cytologisch bevestigd colorectaal adenocarcinoom.

  5. Aanwezigheid van een BRAF V600E-mutatie bevestigd volgens de zorgstandaard volgens internationale richtlijnen op enig moment voorafgaand aan de screening.

  6. Microsatelliet stabiele (MSS) of Mismatch-Repair bekwame (pMMR) ziektebevestiging beoordeeld door lokale PCR of immunohistochemie (IHC).

  7. Deelnemers met CRC die aan één van deze criteria voldoen:

  1. Lokaal gevorderde colorectale kanker met aanvankelijk niet-reseceerbare maar potentieel reseceerbare ziekte volgens de lokale Multidisciplinaire Tumor Board (MTB).
  2. Oligometastatische colorectale kanker (mogelijke metastasen: lever, longen, lymfeklieren en buikvlies) met:

  i. Aanvankelijk reseceerbare ziekte volgens de lokale MTB of ii. Aanvankelijk niet-reseceerbare maar potentieel reseceerbare ziekte volgens de lokale MTB c. Stadium II-IV colorectale kanker behandeld met eerdere neoadjuvante en/of adjuvante chemotherapie, voor R0, als de kortere tijd vanaf de resectie of vanaf het einde van de adjuvante behandeling tot het recidief van colorectale kanker (mogelijke metastaseplaatsen: lever, long, lymfeklieren) lymfeklieren en peritoneum) is langer dan 6 maanden. Deze terugval (locoregionaal en/of systemisch) zou aanvankelijk reseceerbaar of aanvankelijk niet-reseceerbaar moeten zijn, maar potentieel reseceerbare ziekte volgens de lokale MTB 8. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1. 9. Meetbare of evalueerbare ziekte zoals beoordeeld door de onderzoeker, volgens RECIST v1 .1.

  10. Adequate beenmergfunctie gekenmerkt door het volgende bij screening:

  1. ANC ≥1,5 × 109/l
  2. Bloedplaatjes ≥100 × 109/l
  3. Hemoglobine ≥9,0 g/dl (met of zonder bloedtransfusies). 11. Adequate lever- en nierfunctie, gekenmerkt door het volgende bij screening:

  1. Totaal serumbilirubine ≤1,5 ​​x ULN. Opmerking 1: Totaal bilirubine >1,5 x ULN is toegestaan ​​als direct (geconjugeerd) ≤1,5 ​​x ULN en indirect (ongeconjugeerd) bilirubine ≤4,25 x ULN is.

     Opmerking 2: Deelnemers met hyperbilirubinemie als gevolg van een niet-hepatische oorzaak (bijv. hemolyse, hematoom) kunnen worden ingeschreven na overleg en overeenstemming met de medische monitor.

  2. ALAT en ASAT ≤2,5 x ULN, of ≤5 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen.

  3. Adequate nierfunctie gedefinieerd door een geschatte creatinineklaring ≥50 ml/min volgens de Cockcroft Gault-formule of door 24-uurs urineverzameling voor creatinineklaring, of volgens de lokale institutionele standaardmethode.

     12. In staat om orale medicatie door te slikken, vast te houden en te absorberen.

     Uitsluitingscriteria:

• 1. Elke medische of psychiatrische aandoening, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of huidige zelfmoordgedachten/-gedrag of laboratoriumafwijkingen die het risico op deelname aan het onderzoek kunnen vergroten of, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt maken voor het onderzoek.

  2. Leptomeningeale ziekte of hersenmetastasen. 3. Voorgeschiedenis van chronische inflammatoire darmziekten die medische interventie vereisen (immuunmodulerende of immunosuppressieve medicatie of operatie) ≤12 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.

  4. Bekend RAS-mutant colorectaal adenocarcinoom. 5. Verminderde gastro-intestinale functie (bijv. ongecontroleerde misselijkheid, braken of diarree, malabsorptiesyndroom, resectie van de dunne darm) of ziekte die de absorptie van orale onderzoeksinterventie aanzienlijk kan veranderen of recente veranderingen in de darmfunctie die wijzen op een huidige of dreigende darmobstructie.

  6. Klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder een van de volgende:

  1. Voorgeschiedenis van een acuut myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stentplaatsing) ≤6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
  2. Congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (New York Heart Association graad ≥2).
  3. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante hartritmestoornissen (waaronder ongecontroleerde atriale fibrillatie of ongecontroleerde paroxysmale supraventriculaire tachycardie).

  4. Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen ≤12 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. Voorbeelden omvatten voorbijgaande ischemische aanvallen, cerebrovasculaire accidenten, hemodynamisch significante (d.w.z. massieve of sub-massieve) diepe veneuze trombose of longembolie.

     Opmerking 1: Deelnemers met diepe veneuze trombose of longembolie die niet resulteren in hemodynamische instabiliteit mogen zich inschrijven zolang ze gedurende ten minste 4 weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruiken.

     Opmerking 2: Deelnemers met trombo-embolische voorvallen gerelateerd aan verblijfskatheters (inclusief PICC-lijnen) of andere procedures kunnen worden ingeschreven.

  5. Drievoudig gemiddeld QTcF-interval ≥480 ms of een voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom.

  6. Congenitale LQTS. 7. Bewijs van actieve niet-infectieuze pneumonitis. 8. Bewijs van actieve en ongecontroleerde bacteriële of virale infectie, met bepaalde uitzonderingen, zoals hieronder vermeld, voor chronische infectie met HIV, hepatitis B of hepatitis C (zie hieronder), binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.

     9. Deelnemers die positief zijn voor HIV komen niet in aanmerking, tenzij ze aan alle volgende voorwaarden voldoen:

  1. Een stabiel regime van zeer actieve antiretrovirale therapie dat niet gecontra-indiceerd is.
  2. Er zijn geen gelijktijdige antibiotica of antischimmelmiddelen nodig ter preventie van opportunistische infecties.

  3. Een CD4-telling >250 cellen/mcL en een niet-detecteerbare HIV-virale lading bij standaard PCR-gebaseerde tests.

     10. Actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie

  A. Actieve HBV wordt gedefinieerd als een van de volgende:

  1. HBsAg (+), HBV DNA >200 IE/ml (105 kopieën/ml);

  2. HBsAg (+), HBV DNA ≤200 IE/ml en aanhoudende of intermitterende verhoging van ALT/AST en/of leverbiopsie die chronische hepatitis met matige of ernstige necro-inflammatie aantoont.

     Opmerking: Deelnemers met HBsAg (-), HBcAb (+) komen in aanmerking en moeten worden gecontroleerd/behandeld volgens de lokale zorgstandaard.

  B. Actieve HCV wordt gedefinieerd als:

  1. HCV-antilichaam positief; EN

  2. Aanwezigheid van HCV-RNA. 11. Gelijktijdige of eerdere andere maligniteit binnen 3 jaar na deelname aan de studie, behalve curatief behandelde basale of plaveiselcelkanker, intra-epitheliaal neoplasma van de prostaat, carcinoom in situ van de baarmoederhals, de ziekte van Bowen of prostaatkanker met een Gleason-score ≤6. Deelnemers met andere curatief behandelde maligniteiten met een laag risico op herhaling die niet in de lijst staan, kunnen ook in aanmerking komen na beoordeling en goedkeuring door de medische monitor.

     12. Residuele CTCAE ≥ graad 2 toxiciteit als gevolg van een eerdere behandeling tegen kanker, met uitzondering van graad 2 alopecia of graad 2 neuropathie.

     13. Eerdere behandeling met een selectieve BRAF-remmer (bijv. encorafenib, dabrafenib, vemurafenib, XL281/BMS-908662) en/of een selectieve MEK-remmer voorafgaand aan screening.

     14. Gebruik van verboden medicijnen (inclusief kruidenmedicijnen), supplementen of voedsel die een matige of sterke remmer of inductor zijn van CYP3A4/5 ≤1 week vóór aanvang van de onderzoeksinterventie.

     15. Grote operatie (bijv. intramurale procedure met regionale of algemene anesthesie) of voltooiing van bestralingstherapie ≤ 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.

     16. Eerdere systemische antikankertherapie voor CRC, met de volgende uitzonderingen:

     • Patiënten met gereseceerde (R0- of R1-resecties) metastase van CRC, behandeld met of zonder adjuvante of neoadjuvante chemotherapie (+/- antiEGFR of bevacizumab), zouden meetbaar zijn als de tijd vanaf de resectie of vanaf het einde van de adjuvante behandeling (de laatste) tot het recidief van CRC duurden langer dan zes maanden

     • Patiënten die eerder adjuvante of neoadjuvante chemotherapie hebben ondergaan voor gereseceerd St II/III CRC zouden in aanmerking komen als de tijd vanaf de resectie of vanaf het einde van de adjuvante behandeling (het laatste) tot het recidief van CRC langer was dan 6 maanden 17. Voorafgaand systemisch regime als eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerd CRC bij patiënten met niet-reseceerbare of niet-potentieel reseceerbare gemetastaseerde (M1) ziekte.

     18. Eerdere toediening van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen (of zoals bepaald door de lokale behoefte) of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie die in dit onderzoek werd gebruikt (welke van de twee langer is).

     19. Bekende contra-indicatie voor het ontvangen van cetuximab, waaronder overgevoeligheid of toxiciteit die zou kunnen duiden op een onvermogen om de maximale dosis cetuximab van 500 mg/m2 te verdragen.

     20. Bekende gevoeligheid of contra-indicatie voor een onderdeel van de onderzoeksinterventie of de hulpstoffen ervan in de geplande doses.

     21. Zwanger of geeft borstvoeding (geeft borstvoeding). 22. Mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die het niet eens zijn met het nemen van zeer effectieve anticonceptiemaatregelen (zie bijlage 15 voor de definitie) of met onthouding tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel aan vrouwen en mannen.

     23. Volledige dosis radiotherapie <28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. Kortdurende radiotherapie voor lokale controle van de primaire tumor of andere palliatieve indicatie is toegestaan.

     24. Patiënten met ulceratieve keratitis.