地高辛和 Senolysis 在心力衰竭和糖尿病中的应用

2 型糖尿病和晚期心力衰竭：致命的组合。 T2DM 是一种进行性疾病，影响全球 4 亿多人，到 2035 年这一数字将达到 6 亿。 在全球范围内，T2DM 每 12 秒就会导致 1 例心血管死亡，占 20-79 岁人群所有死亡的 8.4%。 T2DM 常见的心血管后遗症是由于左心室射血分数 (HFrEF) 降低而导致的慢性心力衰竭 (CHF)。 尽管有“最先进”的治疗方法，七分之一的 T2DM 和 HFrEF 合并患者仍会在 2 年内死亡或入院。 超过 30% 的 HFrEF 患者患有 T2DM，其中因心力衰竭住院的患者中 T2DM 的发病率上升至一半。

人们提出了多种机制来解释 T2DM 患者 HFrEF 发生率的增加，包括胰岛素的肥大影响、高血糖的不利影响、氧化应激增加和神经体液激活。 最近，胰岛素抵抗作为 HFrEF 的驱动因素受到越来越多的关注。 典型靶组织（肝脏、肌肉和脂肪）对胰岛素介导的葡萄糖摄取的抵抗已被确定为导致 T2DM 进展的关键扰动，因此，逆转或克服这一现象已成为一种广为接受的治疗方法范例。

一项针对瑞典个体的研究发现，胰岛素抵抗可预测 HFrEF 的发生，与已确定的危险因素无关。 在另一项研究中，诊断前 20 年出现 HFrEF 的人血浆胰岛素原（胰岛素抵抗的标志物）水平较高。 还有越来越多的证据表明，HFrEF 会增加患 T2DM 的风险并推动其进展，在 HFrEF 较严重的患者中，两者之间的关系更为密切。 研究人员表明，T2DM 对 HFrEF 结局的有害影响在有和无缺血病因的患者中是相似的，这支持了这样的假设：代谢功能障碍可能至少部分推动有 T2DM 额外负担的患者的 HFrEF 进展。 这些研究提出了恶性循环的可能性，即 HFrEF 诱发代谢功能障碍，进而加速心脏功能障碍。

2 型糖尿病和 HFrEF 患者皮下脂肪组织微血管内皮细胞衰老。 皮下脂肪组织 (SAT) 是人体最大的 AT 库，对于葡萄糖和脂质稳态的贡献也是最重要的。 来自大规模人类遗传、临床和临床前研究的证据支持这样的假设：在肥胖的胰岛素抵抗人类中，功能失调的 SAT 在葡萄糖摄取和脂质储存方面效率较低，从而导致葡萄糖耐量受损和脂质在患病组织中沉积-有能力应对这一挑战。 而清水等人。 等人。研究表明，小鼠模型中的 AT 功能障碍与 HFrEF 的发生和进展在机制上相关，但对于人类 HFrEF 中的 SAT 功能知之甚少。 研究人员对患有和不患有 T2DM 的 HFrEF 患者的 SAT 进行了详细检查。 HFrEF 和 T2DM 患者的 SAT（尽管体重指数与非 T2DM 患者相似）在体外具有较大的脂肪细胞、纤维化增加和血管萌芽减少。 他们进一步证明 SAT MVEC 增加了自由基超氧化物的产生并降低了群体倍增率。 这些发现提出了 SAT MVEC 可能采用衰老表型的有趣可能性，受这些发现的刺激，研究人员量化了细胞衰老的标志。 来自 HFrEF 和 T2DM 患者的 SAT MVEC 具有：1) EdU 测定中增殖减少，这是检测活哺乳动物细胞增殖的敏感方法； 2) 衰老相关β-半乳糖苷酶表达增加； 3) 线粒体 ATP 生成减少。 衰老细胞的一个必要条件是分泌一系列复杂的因子，统称为衰老相关分泌表型（SASP）。 为了评估这一点，研究人员从 MVEC 中取出条件培养基，并使用细胞因子多重测定，证明 MVEC 条件培养基中的 IL-6 浓度相对于总细胞蛋白浓度较高（3.4 [0.8] vs. 1.6 [0.4]；P<0.05）来自患有 HFrEF 和 T2DM 的患者与不患有 T2DM 的 HFrEF 患者。

衰老的 MVEC 通过 SASP 与健康脂肪细胞通讯，诱导促炎表型。 通过 SASP，衰老细胞被认为会诱发炎症状态，从而引发局部组织损伤，从而形成持续的、自我强化的炎症微环境。 证明 SASP 促进的有害细胞间通讯的大量证据是通过动物模型产生的。 例如，基因诱导的小鼠 EC 特异性衰老会导致脂肪细胞和全身胰岛素抵抗。 研究人员开发了一种共培养系统，使他们能够检查人类 SAT MVEC 与脂肪细胞的通讯。 当来自 HFrEF 和 T2DM 患者的 MVEC 与健康人皮下脂肪细胞共培养时，与与来自非 T2DM 的 HFrEF 患者的 MVEC 培养的脂肪细胞相比，IL-6 mRNA 和蛋白质增加，葡萄糖摄取减少。 IL-6 是一种复杂的多效细胞因子，具有可能影响葡萄糖稳态的多种作用。 与此一致，IL-6 对脂肪细胞葡萄糖摄取具有负面影响。 据认为，高达 35% 的循环 IL-6 来自 AT。 考虑到这一点，研究人员测量了 HFrEF 和 T2DM 患者的血清 IL-6 浓度，发现其明显高于仅患有 HFrEF 的患者（HF 3.9pg/m​​l [0.5] c.f. HFDM 8.1pg/ml [1.2]； P<0.01）。 这些数据表明衰老的 MVEC 和 SAT 脂肪细胞之间可能存在有害的信号通路，这反过来可能导致全身代谢失调。

衰老剂。 针对衰老细胞有害影响的药物可广义地描述为：i）针对病理性 SASP 信号传导的衰老剂和 ii）特异性消除衰老细胞的衰老剂。 第一项发表的人体抗衰老药物研究检查了达沙替尼加槲皮素对特发性肺纤维化患者的效果，并证明达沙替尼加槲皮素改善了患有这种疾病的患者的许多身体机能指标。 最近希克森等人。 等人。研究表明，晚期 T2DM 患者接受短期达沙替尼加槲皮素治疗 11 天后，SAT 中的衰老细胞负担减少，对 SASP 也产生了相应的有利影响。

地高辛诱导的衰老作用：老药的新作用。 最近的报告提出了一种有趣的可能性，即强心苷地高辛可能具有抗衰老作用。 与此一致的是，地高辛降低了 β-半乳糖苷酶，增强了增殖并减少了 IL-6 分泌 >15%。 在来自 HFrEF 和 T2DM 患者的 SAT MVEC 中。 当用地高辛预处理的 HFrEF 和 T2DM 患者的 SAT MVEC 与健康皮下脂肪细胞共培养时，葡萄糖摄取达到正常水平。

地高辛治疗 HFrEF 患者的临床试验。 众所周知，地高辛可以安全地改善晚期 HFrEF 患者的血流动力学、症状和有害的神经体液特征。 在 DIG 试验中，地高辛在血清浓度为 0.5-0.9ng/mL 时可安全降低心力衰竭死亡和住院的风险 通常每日剂量为 125 微克即可达到。 RADIANCE 研究将继续地高辛治疗与撤回背景 ACEI 和袢利尿治疗进行比较，结果显示，撤回地高辛的患者 14 天内发生心力衰竭的风险增加。 DIG 试验的生化研究有限，并且不包括 HbA1c 或空腹/非空腹血糖，但最近的亚组分析显示数据支持地高辛对 HFrEF 患者和糖尿病本身的临床诊断的安全性。 尽管有这些数据，地高辛的使用量在过去 20 年中仍大幅下降；曾经有 80% 的 HFrEF 患者服用该药，现在只有不到 40% 的患者服用。 研究人员的数据提出了一种有趣的可能性，即地高辛可能被用作一种抗衰老剂，以使晚期 HFrEF 和 T2DM 患者的 SAT 功能正常化。

假设：对 HFrEF 和 T2DM 患者服用地高辛可减少微血管内皮细胞衰老并改善皮下脂肪组织功能。

基本目标：

1. 研究地高辛对 HFrEF 和 T2DM 患者 SAT 衰老 MVEC 负荷的影响。
2. 研究全身性地高辛对 SAT MVEC 衰老和 SAT 功能障碍表型特征的影响。