Digoxin og senolyse ved hjertesvigt og diabetes mellitus

Type 2 diabetes mellitus og fremskreden hjertesvigt: en dødelig kombination. T2DM er en progressiv lidelse, der rammer over 400 millioner mennesker verden over, et tal, der vil nå op på 600 millioner i 2035. Globalt forårsager T2DM én kardiovaskulær død hvert 12. sekund og tegner sig for 8,4 % af alle dødsfald hos mennesker mellem 20-79 år. En almindelig kardiovaskulær følgetilstand af T2DM er kronisk hjertesvigt (CHF) på grund af reduceret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (HFrEF). På trods af 'state of the art' behandlinger vil 1 ud af 7 patienter med kombinationen af ​​T2DM og HFrEF være døde eller indlagt på hospitalet inden for 2 år. Mere end 30 % af patienterne med HFrEF lider af T2DM, og forekomsten af ​​T2DM stiger til halvdelen hos dem, der er indlagt på grund af hjertesvigt.

Flere mekanismer er blevet foreslået for at forklare den øgede forekomst af HFrEF hos patienter med T2DM, herunder insulins hypertrofiske indflydelse, de negative virkninger af hyperglykæmi, øget oxidativt stress og neurohumoral aktivering. På det seneste er der blevet rettet stigende opmærksomhed mod insulinresistens som en drivkraft for HFrEF. Resistens over for insulinmedieret glukoseoptagelse i dets kanoniske målvæv (lever, muskler og fedt) er veletableret som en kritisk forstyrrelse, der bidrager til progressionen af ​​T2DM, og som et resultat er det at vende eller overvinde dette blevet et velaccepteret terapeutisk middel. paradigme.

En undersøgelse af svenske individer fandt, at insulinresistens forudsagde udviklingen af ​​HFrEF uafhængigt af etablerede risikofaktorer. I en anden undersøgelse var plasmaniveauerne af proinsulin (en markør for insulinresistens) højere hos mennesker, der udviklede HFrEF 20 år før diagnosen. Der er også akkumulerende beviser for, at HFrEF øger risikoen for at udvikle T2DM og driver dens progression, med et stærkere forhold mellem de to hos dem med mere alvorlig HFrEF. Efterforskerne har vist, at den skadelige effekt af T2DM på HFrEF-resultater er ens hos patienter med og uden iskæmisk ætiologi, hvilket understøtter hypotesen om, at metabolisk dysfunktion i det mindste delvist kan drive progressionen af ​​HFrEF hos patienter med den ekstra byrde af T2DM. Disse undersøgelser rejser muligheden for en ond cirkel, hvorved HFrEF inducerer metabolisk dysfunktion, som igen accelererer hjertedysfunktion.

Subkutan fedtvæv mikrovaskulær endotelcelle-ældning hos patienter med type 2 diabetes mellitus og HFrEF. Subkutant fedtvæv (SAT) er det største AT-depot hos mennesker og det vigtigste med hensyn til dets bidrag til glukose- og lipidhomeostase. Beviser fra store humane genetiske, kliniske og prækliniske undersøgelser understøtter hypotesen om, at dysfunktionel SAT hos overvægtige insulinresistente mennesker er mindre effektiv til glukoseoptagelse og lipidlagring, hvilket som et resultat fører til nedsat glukosetolerance og aflejring af lipider i syge væv. -udrustet til at håndtere denne udfordring. Mens Shimizu et. al. viste, at AT-dysfunktion i murine modeller er mekanisk forbundet med udvikling og progression af HFrEF, meget lidt er kendt om SAT-funktion hos mennesker med HFrEF. Efterforskerne har udført en detaljeret undersøgelse af SAT fra mennesker med HFrEF med og uden T2DM. SAT fra patienter med HFrEF og T2DM (på trods af lignende kropsmasseindeks til dem uden T2DM) havde større adipocytter, øget fibrose og reduceret vaskulær spiring in vitro. De tog dette arbejde videre og viste, at SAT MVEC havde øget produktionen af ​​det frie radikals superoxid og reduceret befolkningsfordobling. Stimuleret af disse resultater, som rejste den spændende mulighed for, at SAT MVEC muligvis adopterer en senescerende fænotype, kvantificerede efterforskerne kendetegnene for cellulær senescens. SAT MVEC fra patienter med HFrEF og T2DM havde: 1) Reduceret proliferation i et EdU-assay en følsom metode til at påvise proliferation i levende pattedyrceller; 2) Øget ekspression af senescensassocieret β-galactosidase; 3) Reduceret mitokondriel ATP-generering. En uundværlig forudsætning for senescerende celler er sekretion af en kompleks kombination af faktorer, der samlet omtales som den senescensassocierede sekretoriske fænotype (SASP). For at vurdere dette tog efterforskerne konditionerede medier fra MVEC og demonstrerede ved anvendelse af et cytokin-multiplex-assay højere koncentrationer af IL-6 i forhold til totalt celleprotein (3,4 [0,8] vs. 1,6 [0,4]; P<0,05) i MVEC-konditionerede medier fra patienter med HFrEF og T2DM versus HFrEF uden T2DM.

Senescent MVEC kommunikerer via SASP med sunde adipocytter for at inducere en pro-inflammatorisk fænotype. Gennem SASP menes senescerende celler at inducere en inflammatorisk tilstand, der kan fremkalde lokal vævsskade, hvilket fører til et vedvarende, selvforstærkende, inflammatorisk mikromiljø. Størstedelen af ​​beviser, der viser skadelig celle-celle-kommunikation lettet af SASP, er blevet genereret ved hjælp af dyremodeller. For eksempel fører genetisk induceret EC-specifik senescens i mus til adipocyt- og helkropsinsulinresistens. Efterforskerne udviklede et co-kultur system, der giver dem mulighed for at undersøge human SAT MVEC til adipocyt kommunikation. Når MVEC fra patienter med HFrEF og T2DM blev dyrket sammen med sunde humane subkutane adipocytter, blev IL-6 mRNA og protein øget, og glukoseoptagelsen faldt sammenlignet med adipocytter dyrket med MVEC fra HFrEF patienter uden T2DM. IL-6 er et komplekst pleiotropt cytokin med flere effekter, der kan påvirke glukosehomeostase. I overensstemmelse hermed har IL-6 en negativ effekt på adipocyt glucoseoptagelse. Det menes, at op til 35 % af cirkulerende IL-6 stammer fra AT. Med dette i tankerne målte efterforskerne serum-IL-6-koncentrationen hos patienter med HFrEF og T2DM og fandt, at den var signifikant højere sammenlignet med patienter med HFrEF alene (HF 3,9pg/ml [0,5] jf. HFDM 8.1pg/ml [1.2]; P<0,01). Disse data viser muligheden for et skadeligt signalkredsløb mellem senescent MVEC og SAT adipocytter, som igen kan bidrage til systemisk metabolisk dysregulering.

Senolytika. Lægemidler rettet mod den skadelige virkning af senescerende celler kan bredt beskrives som: i) senomorfe midler, der er målrettet mod patologisk SASP-signalering og ii) senolytiske midler, der specifikt eliminerer senescerende celler. Den første publicerede undersøgelse i mennesker af senolytiske midler undersøgte virkningen af ​​Dasatinib plus Quercetin hos patienter med idiopatisk lungefibrose og viste, at Dasatinib plus Quercetin forbedrede en række markører for fysisk ydeevne hos patienter med denne lidelse. For nylig Hickson et. al. viste, at 11 dage efter en kort kur med Dasatinib plus Quercetin hos personer med fremskreden T2DM, var senescent cellebyrde i SAT reduceret med en tilsvarende gunstig effekt på SASP.

Digoxin-induceret senolyse: en ny rolle for et gammelt lægemiddel. Nylige rapporter rejser den spændende mulighed for, at hjerteglykosidet digoxin kan have senolytiske virkninger. I overensstemmelse med dette reducerede digoxin β-galactosidase, øgede proliferation og reducerede IL-6-sekretion med >15%. I SAT MVEC fra patienter med HFrEF og T2DM. Når SAT MVEC fra patienter med HFrEF og T2DM forbehandlet med digoxin blev dyrket sammen med sunde subkutane adipocytter, blev der opnået normale niveauer af glukoseoptagelse.

Kliniske forsøg med digoxin hos patienter med HFrEF. Det er veletableret, at digoxin sikkert forbedrer hæmodynamikken, symptomer og den skadelige neurohumorale profil hos patienter med fremskreden HFrEF. I DIG-forsøget reducerede digoxin sikkert risikoen for HF-død og hospitalsindlæggelse ved serumkoncentrationer mellem 0,5-0,9ng/ml hvilket normalt opnås ved en daglig dosis på 125mcg. RADIANCE-studiet, som sammenlignede fortsat digoxinbehandling med seponering fra baggrundsbehandling med ACE-hæmmere og loop-diuretika, viste en øget risiko for HF inden for 14 dage hos dem, hos hvem digoxin blev seponeret. DIG-studiet havde begrænsede biokemiske undersøgelser og inkluderede ikke HbA1c eller fastende/ikke-fastende glukose, men en nylig undergruppeanalyse viste data, der understøtter sikkerheden af ​​digoxin hos patienter med HFrEF og en klinisk diagnose af diabetes i sig selv. På trods af disse data er digoxinforbruget faldet betydeligt i løbet af de sidste 2 årtier; engang ordineret til 80 % af patienterne med HFrEF, tages det nu af mindre end 40 % af patienterne. Efterforskernes data rejser den spændende mulighed for, at digoxin kan bruges som et senolytisk middel til at normalisere SAT-dysfunktion hos patienter med fremskreden HFrEF og T2DM.

Hypotese: Digoxin administreret til patienter med HFrEF og T2DM reducerer ældning af mikrovaskulær endotelcelle og forbedrer subkutan fedtvævsfunktion.

Grundlæggende mål:

1. At undersøge effekten af ​​digoxin på SAT senescerende MVEC-byrde hos patienter med HFrEF og T2DM.
2. At undersøge effekten af ​​systemisk digoxin på fænotypiske kendetegn ved SAT MVEC senescens og SAT dysfunktion.