Digoxina y senólisis en insuficiencia cardíaca y diabetes mellitus

Diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia cardíaca avanzada: una combinación letal. La DM2 es un trastorno progresivo que afecta a más de 400 millones de personas en todo el mundo, cifra que alcanzará los 600 millones en 2035. A nivel mundial, la DM2 causa una muerte cardiovascular cada 12 segundos y representa el 8,4% de todas las muertes en personas entre 20 y 79 años. Una secuela cardiovascular común de la DM2 es la insuficiencia cardíaca crónica (ICC) debido a la reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (ICFER). A pesar de las terapias "de última generación", 1 de cada 7 pacientes con la combinación de DM2 e HFrEF morirá o será ingresado en el hospital dentro de 2 años. Más del 30% de los pacientes con HFrEF padecen DM2, y la incidencia de DM2 aumenta a la mitad en los hospitalizados por insuficiencia cardíaca.

Se han propuesto múltiples mecanismos para explicar la mayor incidencia de HFrEF en pacientes con DM2, incluida la influencia hipertrófica de la insulina, los efectos adversos de la hiperglucemia, el aumento del estrés oxidativo y la activación neurohumoral. Más recientemente, se ha prestado cada vez más atención a la resistencia a la insulina como factor determinante de la HFrEF. La resistencia a la captación de glucosa mediada por insulina en sus tejidos diana canónicos (hígado, músculo y grasa) está bien establecida como una perturbación crítica que contribuye a la progresión de la DM2 y, como resultado, revertirla o superarla se ha convertido en una opción terapéutica bien aceptada. paradigma.

Un estudio de personas suecas encontró que la resistencia a la insulina predijo el desarrollo de HFrEF independientemente de los factores de riesgo establecidos. En otro estudio, los niveles plasmáticos de proinsulina (un marcador de resistencia a la insulina) fueron más altos en personas que desarrollaron HFrEF 20 años antes del diagnóstico. También hay evidencia acumulada de que la HFrEF aumenta el riesgo de desarrollar DM2 e impulsa su progresión, con una relación más fuerte entre ambos en aquellos con HFrEF más grave. Los investigadores han demostrado que el efecto nocivo de la DM2 sobre los resultados de la HFrEF es similar en pacientes con y sin etiología isquémica, lo que respalda la hipótesis de que la disfunción metabólica puede impulsar, al menos en parte, la progresión de la HFrEF en pacientes con la carga adicional de la DM2. Estos estudios plantean la posibilidad de un círculo vicioso, mediante el cual la HFrEF induce una disfunción metabólica que a su vez acelera la disfunción cardíaca.

Senescencia de células endoteliales microvasculares del tejido adiposo subcutáneo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e HFrEF. El tejido adiposo subcutáneo (SAT) es el depósito de AT más grande en humanos y el más importante en términos de su contribución a la homeostasis de la glucosa y los lípidos. La evidencia de estudios genéticos, clínicos y preclínicos humanos a gran escala respalda la hipótesis de que en humanos obesos resistentes a la insulina el SAT disfuncional es menos eficiente en la captación de glucosa y el almacenamiento de lípidos, lo que como resultado conduce a una tolerancia alterada a la glucosa y al depósito de lípidos en los tejidos enfermos. -equipado para afrontar este desafío. Mientras que Shimizu et. Alabama. demostraron que la disfunción AT en modelos murinos está relacionada mecánicamente con el desarrollo y la progresión de la HFrEF, se sabe muy poco sobre la función SAT en humanos con HFrEF. Los investigadores han realizado un examen detallado de SAT de humanos con HFrEF con y sin DM2. El SAT de pacientes con HFrEF y DM2 (a pesar de un índice de masa corporal similar al de aquellos sin DM2) tenía adipocitos más grandes, mayor fibrosis y reducción del brote vascular in vitro. Llevaron este trabajo más allá y demostraron que SAT MVEC había aumentado la producción de radicales libres superóxido y reducido la tasa de duplicación de la población. Estimulados por estos hallazgos, que plantearon la intrigante posibilidad de que SAT MVEC pudiera estar adoptando un fenotipo senescente, los investigadores cuantificaron las características distintivas de la senescencia celular. SAT MVEC de pacientes con HFrEF y T2DM tuvieron: 1) Proliferación reducida en un ensayo EdU, un método sensible para detectar la proliferación en células de mamíferos vivas; 2) Aumento de la expresión de la β-galactosidasa asociada a la senescencia; 3) Reducción de la generación de ATP mitocondrial. Una condición sine qua non de las células senescentes es la secreción de una combinación compleja de factores denominados colectivamente fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). Para evaluar esto, los investigadores tomaron medios condicionados de MVEC y, mediante un ensayo múltiple de citocinas, demostraron concentraciones más altas de IL-6 en relación con la proteína celular total (3,4 [0,8] frente a 1,6 [0,4]; P <0,05) en medios condicionados de MVEC. de pacientes con HFrEF y DMT2 versus HFrEF sin DMT2.

Las MVEC senescentes se comunican a través de SASP con adipocitos sanos para inducir un fenotipo proinflamatorio. A través de SASP, se cree que las células senescentes inducen un estado inflamatorio que puede provocar daño tisular local que conduce a un microambiente inflamatorio persistente y que se refuerza a sí mismo. La mayor parte de la evidencia que demuestra la comunicación nociva entre células facilitada por SASP se ha generado utilizando modelos animales. Por ejemplo, la senescencia específica de las CE inducida genéticamente en ratones conduce a la resistencia a la insulina en los adipocitos y en todo el cuerpo. Los investigadores desarrollaron un sistema de cocultivo que les permitiera examinar la comunicación de SAT MVEC humana con los adipocitos. Cuando las MVEC de pacientes con HFrEF y T2DM se cultivaron conjuntamente con adipocitos subcutáneos humanos sanos, el ARNm y la proteína de IL-6 aumentaron y la absorción de glucosa disminuyó, en comparación con los adipocitos cultivados con MVEC de pacientes con HFrEF sin T2DM. IL-6 es una citoquina pleiotrópica compleja con múltiples efectos que pueden influir en la homeostasis de la glucosa. De acuerdo con esto, la IL-6 tiene un efecto negativo sobre la captación de glucosa de los adipocitos. Se cree que hasta el 35% de la IL-6 circulante deriva de la AT. Teniendo esto en cuenta, los investigadores midieron la concentración sérica de IL-6 en pacientes con HFrEF y DM2 y encontraron que era significativamente mayor en comparación con los pacientes con HFrEF sola (HF 3,9 pg/ml [0,5] c.f. HFDM 8,1 pg/ml [1,2]; P<0,01). Estos datos demuestran la posibilidad de un circuito de señalización perjudicial entre los adipocitos senescentes MVEC y SAT, que a su vez pueden contribuir a la desregulación metabólica sistémica.

Senolíticos. Los fármacos dirigidos al impacto nocivo de las células senescentes se pueden describir en términos generales como: i) agentes senomórficos que se dirigen a la señalización patológica de SASP y ii) agentes senolíticos que eliminan específicamente las células senescentes. El primer estudio publicado en humanos sobre agentes senolíticos examinó el efecto de Dasatinib más Quercetina en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática y demostró que Dasatinib más Quercetina mejoró una serie de marcadores de rendimiento físico en pacientes con este trastorno. Recientemente Hickson et. Alabama. mostraron que 11 días después de un ciclo corto de dasatinib más quercetina en individuos con DM2 avanzada, la carga de células senescentes en SAT se redujo con un efecto favorable proporcional sobre SASP.

Senólisis inducida por digoxina: un nuevo papel para un fármaco antiguo. Informes recientes plantean la intrigante posibilidad de que el glucósido cardíaco digoxina pueda tener acciones senolíticas. De acuerdo con esto, la digoxina redujo la β-galactosidasa, mejoró la proliferación y redujo la secreción de IL-6 en >15%. En SAT MVEC de pacientes con HFrEF y DM2. Cuando se cocultivaron SAT MVEC de pacientes con HFrEF y DM2 pretratados con digoxina con adipocitos subcutáneos sanos, se alcanzaron niveles normales de absorción de glucosa.

Ensayos clínicos de digoxina en pacientes con HFrEF. Está bien establecido que la digoxina mejora de forma segura la hemodinámica, los síntomas y el perfil neurohumoral nocivo de los pacientes con HFrEF avanzada. En el ensayo DIG, la digoxina redujo de forma segura el riesgo de muerte por insuficiencia cardíaca y hospitalización en concentraciones séricas de entre 0,5 y 0,9 ng/ml. que normalmente se consigue con una dosis diaria de 125 mcg. El estudio RADIANCE que comparó la continuación del tratamiento con digoxina con la retirada del tratamiento con IECA de base y el tratamiento con diuréticos de asa mostró un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca dentro de los 14 días en aquellos a quienes se les retiró la digoxina. El ensayo DIG tuvo investigaciones bioquímicas limitadas y no incluyó HbA1c ni glucosa en ayunas o sin ayunas, pero un análisis de subgrupo reciente mostró datos que respaldan la seguridad de la digoxina en pacientes con HFrEF y un diagnóstico clínico de diabetes per se. A pesar de estos datos, el uso de digoxina ha disminuido sustancialmente en las últimas dos décadas; Una vez prescrito al 80% de los pacientes con HFrEF, ahora lo toman menos del 40% de los pacientes. Los datos de los investigadores plantean la posibilidad intrigante de que la digoxina pueda usarse como agente senolítico para normalizar la disfunción del SAT en pacientes con HFrEF avanzada y DM2.

Hipótesis: la digoxina administrada a pacientes con HFrEF y DM2 reduce la senescencia de las células endoteliales microvasculares y mejora la función del tejido adiposo subcutáneo.

Objetivos fundamentales:

1. Examinar el efecto de la digoxina sobre la carga de MVEC senescentes del SAT en pacientes con HFrEF y DM2.
2. Examinar el efecto de la digoxina sistémica sobre las características fenotípicas de la senescencia de SAT MVEC y la disfunción de SAT.