Digoxina e senólise na insuficiência cardíaca e diabetes mellitus

Diabetes mellitus tipo 2 e insuficiência cardíaca avançada: uma combinação letal. O DM2 é uma doença progressiva que afeta mais de 400 milhões de pessoas em todo o mundo, um número que atingirá 600 milhões em 2035. Globalmente, o DM2 causa uma morte cardiovascular a cada 12 segundos e é responsável por 8,4% de todas as mortes em pessoas entre 20 e 79 anos. Uma sequela cardiovascular comum do DM2 é a insuficiência cardíaca crônica (ICC) devido à redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (ICFEr). Apesar das terapias de “última geração”, 1 em cada 7 pacientes com a combinação de DM2 e ICFEr morrerá ou será internado no hospital dentro de 2 anos. Mais de 30% dos pacientes com ICFEr sofrem de DM2, com a incidência de DM2 aumentando para metade naqueles hospitalizados por insuficiência cardíaca.

Vários mecanismos foram propostos para explicar o aumento da incidência de ICFEr em pacientes com DM2, incluindo a influência hipertrófica da insulina, os efeitos adversos da hiperglicemia, aumento do estresse oxidativo e ativação neuro-humoral. Mais recentemente, tem sido dada cada vez mais atenção à resistência à insulina como fator determinante da ICFEr. A resistência à captação de glicose mediada por insulina em seus tecidos-alvo canônicos (fígado, músculo e gordura) está bem estabelecida como uma perturbação crítica que contribui para a progressão do DM2 e, como resultado, reverter ou superar isso tornou-se uma terapêutica bem aceita. paradigma.

Um estudo com indivíduos suecos descobriu que a resistência à insulina previu o desenvolvimento de ICFEr independentemente dos fatores de risco estabelecidos. Num outro estudo, os níveis plasmáticos de pró-insulina (um marcador de resistência à insulina) foram mais elevados em pessoas que desenvolveram ICFEr 20 anos antes do diagnóstico. Há também evidências acumuladas de que a ICFER aumenta o risco de desenvolver DM2 e impulsiona sua progressão, com uma relação mais forte entre os dois naqueles com ICFER mais grave. Os investigadores demonstraram que o efeito deletério do DM2 nos resultados da ICFEr é semelhante em pacientes com e sem etiologia isquêmica, apoiando a hipótese de que a disfunção metabólica pode, pelo menos em parte, impulsionar a progressão da ICFEr em pacientes com a carga adicional de DM2. Esses estudos levantam a possibilidade de um ciclo vicioso, em que a ICFEr induz disfunção metabólica que, por sua vez, acelera a disfunção cardíaca.

Senescência de células endoteliais microvasculares do tecido adiposo subcutâneo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e ICFEr. O tecido adiposo subcutâneo (SAT) é o maior depósito de AT em humanos e o mais importante em termos de sua contribuição para a homeostase da glicose e dos lipídios. Evidências de estudos genéticos, clínicos e pré-clínicos humanos em grande escala apoiam a hipótese de que em humanos obesos resistentes à insulina o SAT disfuncional é menos eficiente na captação de glicose e no armazenamento de lipídios, o que, como resultado, leva à tolerância diminuída à glicose e à deposição de lipídios em tecidos doentes. -equipados para lidar com este desafio. Enquanto Shimizu et. al. mostraram que a disfunção do TA em modelos murinos está mecanicamente ligada ao desenvolvimento e progressão da ICFEr, muito pouco se sabe sobre a função do SAT em humanos com ICFER. Os investigadores realizaram um exame detalhado do SAT de humanos com ICFEr com e sem DM2. O SAT de pacientes com ICFEr e DM2 (apesar do índice de massa corporal semelhante àqueles sem DM2) apresentou adipócitos maiores, aumento da fibrose e redução do brotamento vascular in vitro. Eles levaram este trabalho adiante, mostrando que o SAT MVEC aumentou a produção do radical livre superóxido e reduziu a taxa de duplicação da população. Estimulados por essas descobertas, que levantaram a intrigante possibilidade de que o SAT MVEC possa estar adotando um fenótipo senescente, os investigadores quantificaram características da senescência celular. SAT MVEC de pacientes com ICFEr e DM2 teve: 1) Proliferação reduzida em um ensaio EdU, um método sensível para detectar proliferação em células vivas de mamíferos; 2) Aumento da expressão de β-Galactosidase associada à senescência; 3) Redução da geração de ATP mitocondrial. Uma condição sine qua non das células senescentes é a secreção de uma combinação complexa de fatores coletivamente referidos como fenótipo secretor associado à senescência (SASP). Para avaliar isso, os investigadores utilizaram meio condicionado de MVEC e, usando um ensaio multiplex de citocinas, demonstraram concentrações mais altas de IL-6 em relação à proteína celular total (3,4 [0,8] vs. 1,6 [0,4]; P<0,05) em meio condicionado MVEC. de pacientes com ICFER e DM2 versus ICFEr sem DM2.

MVEC senescentes comunicam-se via SASP com adipócitos saudáveis ​​para induzir um fenótipo pró-inflamatório. Através do SASP, acredita-se que as células senescentes induzam um estado inflamatório que pode provocar danos nos tecidos locais, levando a um microambiente inflamatório persistente e auto-reforçador. A maior parte das evidências que demonstram a comunicação célula-célula deletéria facilitada pelo SASP foi gerada usando modelos animais. Por exemplo, a senescência específica da CE induzida geneticamente em camundongos leva à resistência à insulina nos adipócitos e em todo o corpo. Os investigadores desenvolveram um sistema de cocultura para permitir-lhes examinar o SAT MVEC humano para a comunicação dos adipócitos. Quando MVEC de pacientes com ICFEr e DM2 foram cocultivados com adipócitos subcutâneos humanos saudáveis, o mRNA e a proteína de IL-6 aumentaram e a captação de glicose diminuiu, em comparação com adipócitos cultivados com MVEC de pacientes com ICFEr sem DM2. A IL-6 é uma citocina pleiotrópica complexa com múltiplos efeitos que podem influenciar a homeostase da glicose. Consistente com isso, a IL-6 tem um efeito negativo na captação de glicose pelos adipócitos. Pensa-se que até 35% da IL-6 circulante deriva da AT. Com isto em mente, os investigadores mediram a concentração sérica de IL-6 em pacientes com ICFEr e DM2 e descobriram que ela era significativamente maior em comparação com pacientes com ICFER isoladamente (IC 3,9pg/ml [0,5] c.f. HFDM 8,1pg/ml [1,2]; P<0,01). Estes dados demonstram a possibilidade de um circuito de sinalização deletério entre os adipócitos senescentes MVEC e SAT, que por sua vez pode contribuir para a desregulação metabólica sistêmica.

Senolíticos. Os medicamentos que visam o impacto deletério das células senescentes podem ser amplamente descritos como: i) agentes senomórficos que têm como alvo a sinalização patológica SASP e ii) agentes senolíticos que eliminam especificamente as células senescentes. O primeiro estudo publicado em humanos sobre agentes senolíticos examinou o efeito do Dasatinibe mais Quercetina em pacientes com fibrose pulmonar idiopática e demonstrou que Dasatinibe mais Quercetina melhorou vários marcadores de desempenho físico em pacientes com esse distúrbio. Recentemente Hickson et. al. mostraram que 11 dias após um curso curto de Dasatinibe mais Quercetina em indivíduos com DM2 avançado, a carga de células senescentes no SAT foi reduzida com um efeito favorável proporcional no SASP.

Senólise induzida pela digoxina: um novo papel para uma droga antiga. Relatos recentes levantam a intrigante possibilidade de que o glicosídeo cardíaco digoxina possa ter ações senolíticas. Consistente com isto, a digoxina reduziu a β-galactosidase, aumentou a proliferação e reduziu a secreção de IL-6 em> 15%. No SAT MVEC de pacientes com ICFEr e DM2. Quando SAT MVEC de pacientes com ICFER e DM2 pré-tratados com digoxina foram co-cultivados com adipócitos subcutâneos saudáveis, foram alcançados níveis normais de captação de glicose.

Ensaios clínicos de digoxina em pacientes com ICFEr. Está bem estabelecido que a digoxina melhora com segurança a hemodinâmica, os sintomas e o perfil neuro-humoral deletério de pacientes com ICFEr avançada. No estudo DIG, a digoxina reduziu com segurança o risco de morte por IC e hospitalização em concentrações séricas entre 0,5-0,9ng/mL o que geralmente é alcançado com uma dose diária de 125mcg. O estudo RADIANCE, que comparou a continuação da terapia com digoxina com a retirada da terapia de base com IECA e diurético de alça, mostrou um risco aumentado de IC em 14 dias naqueles nos quais a digoxina foi retirada. O estudo DIG teve investigações bioquímicas limitadas e não incluiu HbA1c ou glicemia em jejum/não em jejum, mas uma análise recente de subgrupo mostrou dados que apoiam a segurança da digoxina em pacientes com ICFEr e diagnóstico clínico de diabetes per se. Apesar destes dados, o uso da digoxina caiu substancialmente nas últimas duas décadas; antes prescrito para 80% dos pacientes com ICFEr, agora é tomado por menos de 40% dos pacientes. Os dados dos investigadores levantam a intrigante possibilidade de que a digoxina possa ser usada como agente senolítico para normalizar a disfunção do SAT em pacientes com ICFEr avançada e DM2.

Hipótese: A digoxina administrada a pacientes com ICFEr e DM2 reduz a senescência das células endoteliais microvasculares e melhora a função do tecido adiposo subcutâneo.

Objetivos fundamentais:

1. Examinar o efeito da digoxina na carga de MVEC senescente do SAT em pacientes com ICFEr e DM2.
2. Examinar o efeito da digoxina sistêmica nas características fenotípicas da senescência do SAT MVEC e da disfunção do SAT.