심부전 및 당뇨병에서의 디곡신 및 세놀리시스

제2형 당뇨병과 진행성 심부전: 치명적인 조합. T2DM은 전 세계적으로 4억 명 이상의 사람들에게 영향을 미치는 진행성 장애이며, 그 수치는 2035년까지 6억 명에 이를 것입니다. 전 세계적으로 T2DM은 12초마다 한 명의 심혈관 사망을 일으키고 20~79세 사이의 전체 사망의 8.4%를 차지합니다. T2DM의 일반적인 심혈관 후유증은 좌심실 박출률(HFrEF) 감소로 인한 만성 심부전(CHF)입니다. '최첨단' 치료법에도 불구하고 T2DM과 HFrEF가 결합된 환자 7명 중 1명은 2년 이내에 사망하거나 병원에 입원하게 됩니다. HFrEF 환자의 30% 이상이 T2DM을 앓고 있으며, 심부전으로 입원한 환자의 경우 T2DM 발병률이 절반으로 증가합니다.

인슐린의 비대 영향, 고혈당증의 부작용, 산화 스트레스 증가 및 신경호르몬 활성화를 포함하여 제2형 당뇨병 환자에서 HFrEF 발생 증가를 설명하기 위한 여러 메커니즘이 제안되었습니다. 최근에는 HFrEF의 원인으로 인슐린 저항성에 대한 관심이 높아지고 있습니다. 표준 표적 조직(간, 근육 및 지방)에서 인슐린 매개 포도당 흡수에 대한 저항성은 제2형 당뇨병의 진행에 기여하는 중요한 교란으로 잘 확립되어 있으며, 결과적으로 이를 역전시키거나 극복하는 것이 널리 받아들여지는 치료법이 되었습니다. 어형 변화표.

스웨덴 개인을 대상으로 한 연구에서는 인슐린 저항성이 확립된 위험 요인과 관계없이 HFrEF의 발병을 예측한다는 사실을 발견했습니다. 또 다른 연구에서는 진단 20년 전에 HFrEF가 발생한 사람들에게서 프로인슐린(인슐린 저항성의 지표)의 혈장 수치가 더 높았습니다. 또한 HFrEF가 T2DM 발병 위험을 증가시키고 진행을 촉진한다는 축적된 증거가 있으며, 더 심각한 HFrEF가 있는 사람에서는 둘 사이의 관계가 더 강력합니다. 연구자들은 HFrEF 결과에 대한 T2DM의 해로운 영향이 허혈성 병인이 있는 환자와 없는 환자에서 유사하다는 것을 보여주었으며, 이는 T2DM의 추가 부담이 있는 환자에서 대사 장애가 적어도 부분적으로 HFrEF의 진행을 유발할 수 있다는 가설을 뒷받침합니다. 이러한 연구는 HFrEF가 대사 기능 장애를 유발하여 심장 기능 장애를 가속화시키는 악순환의 가능성을 제기합니다.

제2형 당뇨병 및 HFrEF 환자의 피하 지방 조직 미세혈관 내피 세포 노화. 피하 지방 조직(SAT)은 인간에서 가장 큰 AT 저장소이며 포도당과 지질 항상성에 대한 기여 측면에서 가장 중요합니다. 대규모 인간 유전학, 임상 및 전임상 연구의 증거는 비만인 인슐린 저항성 인간의 경우 기능 장애가 있는 SAT가 포도당 흡수 및 지질 저장에 덜 효율적이어서 결과적으로 포도당 내성이 손상되고 질병이 있는 조직에 지질이 축적된다는 가설을 뒷받침합니다. -이 문제를 해결할 준비가 되어 있습니다. 반면 시미즈 외. 알. 쥐 모델의 AT 기능 장애가 HFrEF의 발달 및 진행과 기계적으로 연관되어 있음을 보여 주었지만 HFrEF가 있는 인간의 SAT 기능에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 연구자들은 T2DM이 있거나 없는 HFrEF를 앓고 있는 인간의 SAT에 대한 자세한 검사를 수행했습니다. HFrEF 및 T2DM 환자의 SAT(T2DM이 없는 환자와 유사한 체질량 지수에도 불구하고)는 체외에서 지방 세포가 더 크고 섬유증이 증가하며 혈관 발아가 감소했습니다. 그들은 이 연구를 통해 SAT MVEC가 자유 라디칼 슈퍼옥사이드의 생산을 증가시키고 인구 배가율을 감소시켰다는 것을 보여주었습니다. SAT MVEC가 노화 표현형을 채택할 수 있다는 흥미로운 가능성을 제기한 이러한 발견에 자극을 받아 연구자들은 세포 노화의 특징을 정량화했습니다. HFrEF 및 T2DM 환자의 SAT MVEC는 다음과 같습니다. 1) 살아있는 포유류 세포의 증식을 감지하는 민감한 방법인 EdU 분석에서 증식이 감소했습니다. 2) 노화 관련 β-갈락토시다제의 발현 증가; 3) 미토콘드리아 ATP 생성 감소. 노화 세포의 필수 조건은 노화 관련 분비 표현형(SASP)이라고 통칭되는 요인들의 복잡한 조합의 분비입니다. 이를 평가하기 위해 연구자들은 MVEC에서 조절된 배지를 사용하고 사이토카인 다중 분석을 사용하여 MVEC 조절된 배지에서 전체 세포 단백질에 비해 IL-6의 농도가 더 높은 것으로 나타났습니다(3.4[0.8] 대 1.6[0.4]; P<0.05). HFrEF 및 T2DM 환자 대 T2DM이 없는 HFrEF 환자의 비교.

Senescent MVEC는 SASP를 통해 건강한 지방세포와 통신하여 전염증성 표현형을 유도합니다. SASP를 통해 노화 세포는 국소 조직 손상을 유발하여 지속적이고 자가 강화되는 염증성 미세 환경을 유발할 수 있는 염증 상태를 유도하는 것으로 생각됩니다. SASP에 의해 촉진된 유해한 세포 간 통신을 입증하는 대부분의 증거는 동물 모델을 사용하여 생성되었습니다. 예를 들어 생쥐에서 유전적으로 유도된 EC 특이적 노화는 지방세포 및 전신 인슐린 저항성을 유발합니다. 연구자들은 인간 SAT MVEC와 지방세포 통신을 검사할 수 있는 공동 배양 시스템을 개발했습니다. HFrEF 및 T2DM 환자의 MVEC를 건강한 인간 피하 지방세포와 공동 배양한 경우 T2DM이 없는 HFrEF 환자의 MVEC와 함께 배양한 지방세포와 비교하여 IL-6 mRNA 및 단백질이 증가하고 포도당 흡수가 감소했습니다. IL-6은 포도당 항상성에 영향을 줄 수 있는 다양한 효과를 지닌 복합 다발성 사이토카인입니다. 이와 일치하여 IL-6은 지방세포의 포도당 흡수에 부정적인 영향을 미칩니다. 순환하는 IL-6의 최대 35%가 AT에서 유래되는 것으로 생각됩니다. 이를 염두에 두고 연구자들은 HFrEF 및 T2DM 환자의 혈청 IL-6 농도를 측정한 결과 HFrEF 단독 환자에 비해 상당히 높은 것으로 나타났습니다(HF 3.9pg/ml [0.5], HFDM 8.1pg/ml [1.2]; P<0.01). 이러한 데이터는 노화된 MVEC와 SAT 지방세포 사이의 유해한 신호 전달 회로의 가능성을 보여 주며, 이는 결국 전신 대사 조절 장애에 기여할 수 있습니다.

세놀리틱스. 노화 세포의 유해한 영향을 표적으로 삼는 약물은 i) 병리학적 SASP 신호 전달을 표적으로 하는 세노모픽 제제 및 ii) 노화 세포를 특이적으로 제거하는 세놀리틱 제제로 광범위하게 기술될 수 있습니다. 인간을 대상으로 한 세놀리틱 제제의 첫 번째 발표 연구에서는 특발성 폐섬유증 환자에서 다사티닙과 퀘르세틴의 효과를 조사했으며, 다사티닙과 퀘르세틴이 이 질환 환자의 신체적 성능에 대한 여러 지표를 개선했음을 입증했습니다. 최근 Hickson et. 알. 진행성 T2DM 환자에게 다사티닙과 퀘르세틴을 단기간 투여한 후 11일 후에 SAT의 노화 세포 부담이 감소하고 SASP에 상응하는 유리한 효과가 있음을 보여주었습니다.

디곡신 유도 세놀리시스: 오래된 약물의 새로운 역할. 최근 보고서는 심장 배당체 디곡신이 세놀리틱 작용을 가질 수 있다는 흥미로운 가능성을 제시합니다. 이와 일치하게, 디곡신은 β-갈락토시다제를 감소시키고 증식을 강화하며 IL-6 분비를 >15% 감소시켰습니다. HFrEF 및 T2DM 환자의 SAT MVEC에서. 디곡신으로 전처리된 HFrEF 및 T2DM 환자의 SAT MVEC를 건강한 피하 지방세포와 공동 배양한 경우 정상적인 수준의 포도당 흡수가 달성되었습니다.

HFrEF 환자를 대상으로 한 디곡신의 임상 시험. 디곡신이 진행성 HFrEF 환자의 혈역학, 증상 및 유해한 신경체액 프로필을 안전하게 개선한다는 것은 잘 알려져 있습니다. DIG 시험에서 디곡신은 0.5~0.9ng/mL의 혈청 농도에서 심부전 사망 및 입원 위험을 안전하게 감소시켰습니다. 이는 일반적으로 125mcg의 일일 복용량으로 달성됩니다. 지속적인 디곡신 치료와 기본 ACEI 및 루프 이뇨제 치료 중단을 비교한 RADIANCE 연구에서는 디곡신을 중단한 환자에서 14일 이내에 심부전 위험이 증가한 것으로 나타났습니다. DIG 시험은 생화학적 조사가 제한적이었고 HbA1c 또는 공복/비공복 혈당을 포함하지 않았지만 최근 하위그룹 분석에서는 HFrEF 환자에서 디곡신의 안전성과 당뇨병 자체의 임상 진단을 뒷받침하는 데이터가 나타났습니다. 이러한 데이터에도 불구하고 디곡신 사용은 지난 20년 동안 크게 감소했습니다. 한때 HFrEF 환자의 80%에게 처방되었으나 현재는 40% 미만의 환자가 복용하고 있습니다. 연구자들의 데이터는 디곡신이 진행성 HFrEF 및 T2DM 환자의 SAT 기능 장애를 정상화하기 위한 세놀리틱 제제로 사용될 수 있다는 흥미로운 가능성을 제시합니다.

가설: HFrEF 및 T2DM 환자에게 투여된 디곡신은 미세혈관 내피 세포 노화를 감소시키고 피하 지방 조직 기능을 향상시킵니다.

기본 목표:

1. HFrEF 및 T2DM 환자의 SAT 노화 MVEC 부담에 대한 디곡신의 효과를 조사합니다.
2. SAT MVEC 노화 및 SAT 기능 장애의 표현형 특징에 대한 전신 디곡신의 효과를 조사합니다.