Digoxin és szenolízis szívelégtelenségben és cukorbetegségben

2-es típusú diabetes mellitus és előrehaladott szívelégtelenség: halálos kombináció. A T2DM egy progresszív betegség, amely több mint 400 millió embert érint világszerte, ez a szám 2035-re eléri a 600 milliót. Világszerte a T2DM 12 másodpercenként egy szív- és érrendszeri halált okoz, és a 20 és 79 év közötti emberek összes halálozásának 8,4%-át teszi ki. A T2DM gyakori kardiovaszkuláris következménye a krónikus szívelégtelenség (CHF) a csökkent bal kamrai ejekciós frakció (HFrEF) következtében. A „korszerű” terápiák ellenére a T2DM és a HFrEF kombinációjában szenvedő betegek közül 7-ből 1 meghal vagy kórházba kerül 2 éven belül. A HFrEF-ben szenvedő betegek több mint 30%-a szenved T2DM-ben, a szívelégtelenség miatt kórházba kerültek körében a T2DM előfordulása a felére emelkedik.

Számos mechanizmust javasoltak a HFrEF megnövekedett előfordulásának magyarázatára T2DM-ben szenvedő betegeknél, beleértve az inzulin hipertrófiás hatását, a hiperglikémia káros hatásait, a fokozott oxidatív stresszt és a neurohumorális aktivációt. Az utóbbi időben egyre nagyobb figyelmet szentelnek az inzulinrezisztenciának, mint a HFrEF mozgatórugójának. Az inzulin által közvetített glükózfelvétellel szembeni rezisztencia a kanonikus célszövetekben (máj, izom és zsír) jól megalapozott, mint kritikus zavar, amely hozzájárul a T2DM progressziójához, és ennek eredményeként ennek megfordítása vagy leküzdése jól elfogadott terápiássá vált. paradigma.

Egy svéd egyéneken végzett vizsgálat azt találta, hogy az inzulinrezisztencia előre jelezte a HFrEF kialakulását a megállapított kockázati tényezőktől függetlenül. Egy másik vizsgálatban a proinzulin (az inzulinrezisztencia markere) plazmaszintje magasabb volt azoknál az embereknél, akiknél 20 évvel a diagnózis előtt kialakult a HFrEF. Arra is felgyülemlik a bizonyíték, hogy a HFrEF növeli a T2DM kialakulásának kockázatát és elősegíti annak progresszióját, a kettő között pedig erősebb a kapcsolat a súlyosabb HFrEF-ben szenvedőknél. A kutatók kimutatták, hogy a T2DM káros hatása a HFrEF kimenetelére hasonló az ischaemiás etiológiájú és anélküli betegeknél, alátámasztva azt a hipotézist, hogy a metabolikus diszfunkció legalább részben elősegítheti a HFrEF progresszióját azoknál a betegeknél, akiknél a T2DM további terhe van. Ezek a vizsgálatok felvetik egy ördögi kör lehetőségét, ahol a HFrEF metabolikus diszfunkciót indukál, ami viszont felgyorsítja a szívműködési zavarokat.

Szubkután zsírszövet mikrovaszkuláris endotélsejtek öregedése 2-es típusú diabetes mellitusban és HFrEF-ben szenvedő betegeknél. A szubkután zsírszövet (SAT) a legnagyobb AT depó az emberben, és a legfontosabb a glükóz és lipid homeosztázishoz való hozzájárulása szempontjából. Nagyszabású humán genetikai, klinikai és preklinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok alátámasztják azt a hipotézist, hogy elhízott inzulinrezisztens emberekben a diszfunkcionális SAT kevésbé hatékony a glükózfelvételben és a lipidraktározásban, ami ennek eredményeként a glükóz tolerancia károsodásához és a lipidek lerakódásához vezet a beteg szövetekben. - fel van szerelve ezzel a kihívással. Míg Shimizu et. al. kimutatta, hogy az egérmodellekben az AT diszfunkció mechanikusan kapcsolódik a HFrEF kialakulásához és progressziójához, nagyon keveset tudunk a SAT működéséről a HFrEF-ben szenvedő emberekben. A kutatók részletes SAT-vizsgálatot végeztek HFrEF-ben szenvedő emberekben T2DM-vel és anélkül. A HFrEF-ben és T2DM-ben szenvedő betegek SAT-ja (annak ellenére, hogy a T2DM-ben nem szenvedőkhöz hasonló testtömegindex) nagyobb zsírsejteket, fokozott fibrózist és csökkent vaszkuláris csírázást mutatott in vitro. Ezt a munkát tovább folytatták, bemutatva, hogy a SAT MVEC növelte a szabad gyökök szuperoxid termelését és csökkentette a populáció megduplázódási arányát. Ezeknek az eredményeknek az ösztönzésére, amelyek felvetették annak az érdekes lehetőségét, hogy a SAT MVEC egy öregedő fenotípust vesz fel, a kutatók számszerűsítették a sejtek öregedésének jellemzőit. A HFrEF-ben és T2DM-ben szenvedő betegek SAT MVEC-je: 1) Csökkentett proliferáció az EdU-tesztben, amely érzékeny módszer az élő emlőssejtek proliferációjának kimutatására; 2) Az öregedéssel kapcsolatos β-galaktozidáz fokozott expressziója; 3) Csökkent mitokondriális ATP képződés. Az öregedő sejtek sine qua nonja a faktorok összetett kombinációjának szekréciója, amelyet együttesen az öregedéssel kapcsolatos szekréciós fenotípusnak (SASP) neveznek. Ennek értékelésére a kutatók kondicionált tápközeget vettek az MVEC-ből, és citokin multiplex vizsgálatot alkalmazva magasabb IL-6-koncentrációt mutattak ki az összes sejtfehérjéhez viszonyítva (3,4 [0,8] vs. 1,6 [0,4]; P<0,05) az MVEC kondicionált tápközegben. HFrEF-ben és T2DM-ben szenvedő betegektől, szemben a T2DM nélküli HFrEF-vel.

Az öregedő MVEC SASP-n keresztül kommunikál az egészséges zsírsejtekkel, hogy gyulladást elősegítő fenotípust indukáljon. Úgy gondolják, hogy a SASP révén az öregedő sejtek gyulladásos állapotot váltanak ki, amely lokális szövetkárosodást válthat ki, ami tartós, önerősítő, gyulladásos mikrokörnyezethez vezet. A SASP által elősegített káros sejt-sejt kommunikációra utaló bizonyítékok nagy részét állatmodellek segítségével állították elő. Például a genetikailag indukált EK-specifikus öregedés egerekben zsírsejtek és teljes test inzulinrezisztenciához vezet. A kutatók egy közös tenyésztési rendszert fejlesztettek ki, amely lehetővé teszi számukra a humán SAT MVEC és a zsírsejtek közötti kommunikáció vizsgálatát. Amikor a HFrEF-ben és T2DM-ben szenvedő betegek MVEC-jét egészséges humán szubkután zsírsejtekkel együtt tenyésztették, az IL-6 mRNS és fehérje megnövekedett, és a glükózfelvétel csökkent, összehasonlítva a T2DM-ben nem szenvedő HFrEF-betegek MVEC-vel tenyésztett zsírsejtjeivel. Az IL-6 egy összetett pleiotróp citokin, amelynek többféle hatása is befolyásolhatja a glükóz homeosztázist. Ezzel összhangban az IL-6 negatív hatással van az adipociták glükózfelvételére. Úgy gondolják, hogy a keringő IL-6 akár 35%-a AT-ből származik. Ezt szem előtt tartva a kutatók megmérték a szérum IL-6 koncentrációját HFrEF-ben és T2DM-ben szenvedő betegeknél, és azt találták, hogy az szignifikánsan magasabb a csak HFrEF-ben szenvedő betegeknél (HF 3,9 pg/ml [0,5] v. HFDM 8,1 pg/ml [1,2]; P<0,01). Ezek az adatok azt mutatják, hogy az elöregedő MVEC és a SAT zsírsejtek közötti káros jelátviteli áramkör lehetséges, ami viszont hozzájárulhat a szisztémás metabolikus diszregulációhoz.

Senolytics. Az öregedő sejtek káros hatását célzó gyógyszerek nagy vonalakban a következőképpen írhatók le: i) szenomorf szerek, amelyek a patológiás SASP jelátvitelt célozzák, és ii) szenolitikus szerek, amelyek specifikusan eliminálják az öregedő sejteket. Az első publikált, embereken szenolitikus szerekkel végzett tanulmány a Dasatinib és a Quercetin hatását vizsgálta idiopátiás tüdőfibrózisban szenvedő betegeknél, és kimutatta, hogy a Dasatinib plus Quercetin számos fizikai teljesítőképességi markert javított az ilyen betegségben szenvedő betegeknél. Nemrég Hickson et. al. kimutatták, hogy 11 nappal a Dasatinib plus Quercetin rövid kúra után előrehaladott T2DM-ben szenvedő egyéneknél az öregedő sejtterhelés csökkent SAT-ban, és ezzel arányosan kedvező hatást gyakorolt ​​a SASP-re.

Digoxin által kiváltott szenolízis: egy régi gyógyszer új szerepe. A legújabb jelentések felvetik annak az érdekes lehetőségét, hogy a szívglikozid-digoxinnak szenolitikus hatásai lehetnek. Ezzel összhangban a digoxin csökkentette a β-galaktozidázt, fokozta a proliferációt és több mint 15%-kal csökkentette az IL-6 szekréciót. SAT MVEC-ben HFrEF-ben és T2DM-ben szenvedő betegektől. Amikor a digoxinnal előkezelt HFrEF-ben és T2DM-ben szenvedő betegek SAT MVEC-jét egészséges szubkután zsírsejtekkel együtt tenyésztették, a glükózfelvétel normális szintjét értek el.

A digoxin klinikai vizsgálatai HFrEF-ben szenvedő betegeknél. Jól ismert, hogy a digoxin biztonságosan javítja az előrehaladott HFrEF-ben szenvedő betegek hemodinamikáját, tüneteit és káros neurohumorális profilját. A DIG vizsgálatban a digoxin biztonságosan csökkentette a szívelégtelenség és a kórházi kezelés kockázatát 0,5-0,9 ng/ml szérumkoncentráció mellett. amit általában napi 125mcg-os adaggal érnek el. A RADIANCE-vizsgálat, amely a digoxin-terápia folytatását hasonlította össze a háttérben végzett ACEI- és kacsdiuretikum-terápia elhagyásával, a szívelégtelenség kockázatának növekedését mutatta 14 napon belül azoknál, akiknél a digoxint abbahagyták. A DIG-vizsgálat korlátozott mennyiségű biokémiai vizsgálatot tartalmazott, és nem tartalmazta a HbA1c-t vagy az éhgyomri/nem éhgyomri glükózt, de egy közelmúltbeli alcsoport-elemzés olyan adatokat mutatott ki, amelyek alátámasztják a digoxin biztonságosságát HFrEF-ben szenvedő betegeknél, és önmagában a cukorbetegség klinikai diagnózisát. Ezen adatok ellenére a digoxin-használat jelentősen visszaesett az elmúlt 2 évtizedben; Egykor a HFrEF-ben szenvedő betegek 80%-ának írták fel, most a betegek kevesebb mint 40%-a szedi. A kutatók adatai felvetik annak az érdekes lehetőségét, hogy a digoxin szenolitikus szerként használható a SAT diszfunkció normalizálására előrehaladott HFrEF-ben és T2DM-ben szenvedő betegeknél.

Hipotézis: A HFrEF-ben és T2DM-ben szenvedő betegeknek adott digoxin csökkenti a mikrovaszkuláris endothelsejtek öregedését és javítja a bőr alatti zsírszövet funkcióját.

Alapvető célok:

1. Vizsgálni a digoxin hatását a SAT öregedő MVEC terhelésre HFrEF-ben és T2DM-ben szenvedő betegeknél.
2. A szisztémás digoxin hatásának vizsgálata a SAT MVEC öregedésének és a SAT diszfunkció fenotípusos jellemzőire.