Digoksin og senolyse ved hjertesvikt og diabetes mellitus

Type 2 diabetes mellitus og avansert hjertesvikt: en dødelig kombinasjon. T2DM er en progressiv lidelse som rammer over 400 millioner mennesker over hele verden, et tall som vil nå 600 millioner innen 2035. Globalt forårsaker T2DM én kardiovaskulær død hvert 12. sekund og utgjør 8,4 % av alle dødsfall hos personer mellom 20-79 år. En vanlig kardiovaskulær følgetilstand av T2DM er kronisk hjertesvikt (CHF) på grunn av redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (HFrEF). Til tross for "state of the art"-behandlinger, vil 1 av 7 pasienter med kombinasjonen T2DM og HFrEF være døde eller innlagt på sykehus innen 2 år. Mer enn 30 % av pasientene med HFrEF lider av T2DM, og forekomsten av T2DM øker til halvparten hos de som er innlagt på sykehus for hjertesvikt.

Flere mekanismer har blitt foreslått for å forklare den økte forekomsten av HFrEF hos pasienter med T2DM, inkludert hypertrofisk påvirkning av insulin, de negative effektene av hyperglykemi, økt oksidativt stress og nevrohumoral aktivering. Nylig har det blitt viet økende oppmerksomhet til insulinresistens som en driver for HFrEF. Resistens mot insulinmediert glukoseopptak i dets kanoniske målvev (lever, muskler og fett) er veletablert som en kritisk forstyrrelse som bidrar til progresjonen av T2DM, og som et resultat har reversering eller overvinnelse av dette blitt et godt akseptert terapeutisk middel. paradigme.

En studie av svenske individer fant at insulinresistens spådde utviklingen av HFrEF uavhengig av etablerte risikofaktorer. I en annen studie var plasmanivåene av proinsulin (en markør for insulinresistens) høyere hos personer som utviklet HFrEF 20 år før diagnosen. Det er også akkumulerende bevis på at HFrEF øker risikoen for å utvikle T2DM og driver progresjonen, med et sterkere forhold mellom de to hos de med mer alvorlig HFrEF. Etterforskerne har vist at den skadelige effekten av T2DM på HFrEF-utfall er lik hos pasienter med og uten iskemisk etiologi, noe som støtter hypotesen om at metabolsk dysfunksjon i det minste delvis kan drive progresjonen av HFrEF hos pasienter med den ekstra belastningen av T2DM. Disse studiene øker muligheten for en ond syklus, der HFrEF induserer metabolsk dysfunksjon som igjen akselererer hjertedysfunksjon.

Subkutan fettvev mikrovaskulær endotelcelle-alderdom hos pasienter med type 2 diabetes mellitus og HFrEF. Subkutant fettvev (SAT) er det største AT-depotet hos mennesker og det viktigste når det gjelder dets bidrag til glukose- og lipidhomeostase. Bevis fra storskala humangenetiske, kliniske og prekliniske studier støtter hypotesen om at hos overvektige insulinresistente mennesker er dysfunksjonell SAT mindre effektiv når det gjelder glukoseopptak og lipidlagring, noe som som et resultat fører til nedsatt glukosetoleranse og avsetning av lipider i syke vev. -Utrustet til å takle denne utfordringen. Mens Shimizu et. al. viste at AT-dysfunksjon i murine modeller er mekanistisk knyttet til utvikling og progresjon av HFrEF, svært lite er kjent om SAT-funksjon hos mennesker med HFrEF. Etterforskerne har utført en detaljert undersøkelse av SAT fra mennesker med HFrEF med og uten T2DM. SAT fra pasienter med HFrEF og T2DM (til tross for lignende kroppsmasseindeks som de uten T2DM) hadde større adipocytter, økt fibrose og redusert vaskulær spiring in vitro. De tok dette arbeidet videre og viste at SAT MVEC hadde økt produksjonen av friradikal-superoksidet og redusert populasjonsdobling. Stimulert av disse funnene, som reiste den spennende muligheten for at SAT MVEC kan ta i bruk en senescerende fenotype, kvantifiserte etterforskerne kjennetegn ved cellulær senescens. SAT MVEC fra pasienter med HFrEF og T2DM hadde: 1) Redusert proliferasjon i en EdU-analyse en sensitiv metode for å oppdage spredning i levende pattedyrceller; 2) Økt ekspresjon av senescensassosiert β-galaktosidase; 3) Redusert mitokondriell ATP-generering. En forutsetning for senescerende celler er sekresjon av en kompleks kombinasjon av faktorer som samlet refereres til som den senescensassosierte sekretoriske fenotypen (SASP). For å vurdere dette tok etterforskerne kondisjonerte medier fra MVEC og ved bruk av en cytokinmultipleks-analyse demonstrerte de høyere konsentrasjoner av IL-6 i forhold til totalt celleprotein (3,4 [0,8] vs. 1,6 [0,4]; P<0,05) i MVEC-kondisjonerte medier fra pasienter med HFrEF og T2DM versus HFrEF uten T2DM.

Senescent MVEC kommuniserer via SASP med friske adipocytter for å indusere en pro-inflammatorisk fenotype. Gjennom SASP antas senescentceller å indusere en inflammatorisk tilstand som kan provosere lokal vevsskade som fører til et vedvarende, selvforsterkende, inflammatorisk mikromiljø. Hovedtyngden av bevis som viser skadelig celle-cellekommunikasjon tilrettelagt av SASP har blitt generert ved hjelp av dyremodeller. For eksempel fører genetisk indusert EC-spesifikk senescens hos mus til adipocytt- og insulinresistens i hele kroppen. Etterforskerne utviklet et samkultursystem for å tillate dem å undersøke human SAT MVEC til adipocyttkommunikasjon. Når MVEC fra pasienter med HFrEF og T2DM ble dyrket sammen med friske humane subkutane adipocytter, ble IL-6 mRNA og protein økt, og glukoseopptaket ble redusert, sammenlignet med adipocytter dyrket med MVEC fra HFrEF-pasienter uten T2DM. IL-6 er et komplekst pleiotropisk cytokin med flere effekter som kan påvirke glukosehomeostase. I samsvar med dette har IL-6 en negativ effekt på adipocyttglukoseopptak. Det antas at opptil 35 % av sirkulerende IL-6 stammer fra AT. Med dette i tankene målte etterforskerne serum IL-6-konsentrasjonen hos pasienter med HFrEF og T2DM og fant at den var signifikant høyere sammenlignet med pasienter med HFrEF alene (HF 3,9pg/ml [0,5] jf. HFDM 8.1pg/ml [1.2]; P<0,01). Disse dataene viser muligheten for en skadelig signalkrets mellom senescent MVEC og SAT adipocytter, som igjen kan bidra til systemisk metabolsk dysregulering.

Senolytics. Legemidler som retter seg mot den skadelige virkningen av senescerende celler kan i store trekk beskrives som: i) senomorfe midler som retter seg mot patologisk SASP-signalering og ii) senolytiske midler som spesifikt eliminerer aldrende celler. Den første publiserte studien på mennesker av senolytiske midler undersøkte effekten av Dasatinib pluss Quercetin hos pasienter med idiopatisk lungefibrose, og viste at Dasatinib pluss Quercetin forbedret en rekke markører for fysisk ytelse hos pasienter med denne lidelsen. Nylig Hickson et. al. viste at 11 dager etter en kort kur med Dasatinib pluss Quercetin hos personer med avansert T2DM, ble senescent cellebyrden i SAT redusert med en tilsvarende gunstig effekt på SASP.

Digoksinindusert senolyse: en ny rolle for et gammelt medikament. Nyere rapporter øker den spennende muligheten for at hjerteglykosidet digoksin kan ha senolytiske virkninger. I samsvar med dette reduserte digoksin β-galaktosidase, økte proliferasjonen og reduserte IL-6-sekresjonen med >15 %. I SAT MVEC fra pasienter med HFrEF og T2DM. Når SAT MVEC fra pasienter med HFrEF og T2DM forhåndsbehandlet med digoksin ble dyrket sammen med friske subkutane adipocytter, ble normale nivåer av glukoseopptak oppnådd.

Kliniske studier av digoksin hos pasienter med HFrEF. Det er godt etablert at digoksin trygt forbedrer hemodynamikk, symptomer og den skadelige nevrohumorale profilen til pasienter med avansert HFrEF. I DIG-studien reduserte digoksin sikkert risikoen for HF-død og sykehusinnleggelse ved serumkonsentrasjoner mellom 0,5-0,9ng/ml som vanligvis oppnås ved en daglig dose på 125mcg. RADIANCE-studien som sammenlignet fortsatt behandling med digoksin med seponering fra bakgrunnsbehandling med ACE- og loop-diuretika, viste en økt risiko for HF innen 14 dager hos de som ble seponert med digoksin. DIG-studien hadde begrensede biokjemiske undersøkelser og inkluderte ikke HbA1c eller fastende/ikke-fastende glukose, men en nylig undergruppeanalyse viste data som støtter sikkerheten til digoksin hos pasienter med HFrEF og en klinisk diagnose av diabetes i seg selv. Til tross for disse dataene har digoksinbruken falt betydelig i løpet av de siste 2 tiårene; en gang foreskrevet til 80 % av pasientene med HFrEF, tas den nå av mindre enn 40 % av pasientene. Etterforskernes data øker den spennende muligheten for at digoksin kan brukes som et senolytisk middel for å normalisere SAT-dysfunksjon hos pasienter med avansert HFrEF og T2DM.

Hypotese: Digoksin administrert til pasienter med HFrEF og T2DM reduserer mikrovaskulær endotelcelles senescens og forbedrer subkutan fettvevsfunksjon.

Grunnleggende mål:

1. For å undersøke effekten av digoksin på SAT senescent MVEC-byrde hos pasienter med HFrEF og T2DM.
2. For å undersøke effekten av systemisk digoksin på fenotypiske kjennetegn ved SAT MVEC senescens og SAT-dysfunksjon.