Digoxin und Senolyse bei Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus

Diabetes mellitus Typ 2 und fortgeschrittene Herzinsuffizienz: eine tödliche Kombination. T2DM ist eine fortschreitende Erkrankung, von der weltweit über 400 Millionen Menschen betroffen sind; bis zum Jahr 2035 werden es 600 Millionen sein. Weltweit verursacht T2DM alle 12 Sekunden einen kardiovaskulären Todesfall und ist für 8,4 % aller Todesfälle bei Menschen im Alter zwischen 20 und 79 Jahren verantwortlich. Eine häufige kardiovaskuläre Folgeerkrankung von T2DM ist die chronische Herzinsuffizienz (CHF) aufgrund einer verminderten linksventrikulären Ejektionsfraktion (HFrEF). Trotz „modernster“ Therapien stirbt jeder siebte Patient mit der Kombination aus T2DM und HFrEF innerhalb von zwei Jahren oder wird ins Krankenhaus eingeliefert. Mehr als 30 % der Patienten mit HFrEF leiden an T2DM, wobei die Inzidenz von T2DM bei Patienten, die wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert werden, auf die Hälfte ansteigt.

Zur Erklärung der erhöhten Inzidenz von HFrEF bei Patienten mit T2DM wurden mehrere Mechanismen vorgeschlagen, darunter der hypertrophe Einfluss von Insulin, die Nebenwirkungen von Hyperglykämie, erhöhter oxidativer Stress und neurohumorale Aktivierung. In jüngerer Zeit wurde der Insulinresistenz als Auslöser von HFrEF zunehmend Aufmerksamkeit geschenkt. Die Resistenz gegen die durch Insulin vermittelte Glukoseaufnahme in den kanonischen Zielgeweben (Leber, Muskeln und Fett) gilt als kritische Störung, die zum Fortschreiten von T2DM beiträgt, und daher ist die Umkehrung oder Überwindung dieses Phänomens zu einem anerkannten Therapeutikum geworden Paradigma.

Eine Studie an schwedischen Personen ergab, dass die Insulinresistenz die Entwicklung von HFrEF unabhängig von etablierten Risikofaktoren vorhersagte. In einer anderen Studie waren die Plasmaspiegel von Proinsulin (ein Marker für Insulinresistenz) bei Menschen, die 20 Jahre vor der Diagnose HFrEF entwickelten, höher. Es gibt auch immer mehr Hinweise darauf, dass HFrEF das Risiko für die Entwicklung von T2DM erhöht und dessen Fortschreiten vorantreibt, wobei bei Patienten mit schwerer HFrEF ein stärkerer Zusammenhang zwischen beiden besteht. Die Forscher haben gezeigt, dass die schädliche Wirkung von T2DM auf die HFrEF-Ergebnisse bei Patienten mit und ohne ischämische Ätiologie ähnlich ist, was die Hypothese stützt, dass eine Stoffwechselstörung zumindest teilweise das Fortschreiten von HFrEF bei Patienten mit der zusätzlichen Belastung durch T2DM vorantreiben kann. Diese Studien lassen auf die Möglichkeit eines Teufelskreises schließen, bei dem HFrEF eine Stoffwechselstörung induziert, die wiederum eine Herzfunktionsstörung beschleunigt.

Seneszenz mikrovaskulärer Endothelzellen des subkutanen Fettgewebes bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und HFrEF. Subkutanes Fettgewebe (SAT) ist das größte AT-Depot des Menschen und das wichtigste im Hinblick auf seinen Beitrag zur Glukose- und Lipidhomöostase. Erkenntnisse aus groß angelegten humangenetischen, klinischen und präklinischen Studien stützen die Hypothese, dass dysfunktionales SAT bei adipösen, insulinresistenten Menschen weniger effizient bei der Glukoseaufnahme und Lipidspeicherung ist, was in der Folge zu einer beeinträchtigten Glukosetoleranz und Ablagerung von Lipiden im erkrankten Gewebe führt -gerüstet für diese Herausforderung. Während Shimizu et. al. zeigten, dass eine AT-Dysfunktion in Mausmodellen mechanistisch mit der Entwicklung und dem Fortschreiten von HFrEF zusammenhängt. Über die SAT-Funktion bei Menschen mit HFrEF ist jedoch nur sehr wenig bekannt. Die Forscher haben eine detaillierte Untersuchung der SAT von Menschen mit HFrEF mit und ohne T2DM durchgeführt. SAT von Patienten mit HFrEF und T2DM (trotz eines ähnlichen Body-Mass-Index wie diejenigen ohne T2DM) wiesen in vitro größere Adipozyten, eine erhöhte Fibrose und eine verringerte Gefäßsprossung auf. Sie führten diese Arbeit weiter und zeigten, dass SAT MVEC die Produktion des freien Radikals Superoxid erhöht und die Bevölkerungsverdopplungsrate verringert hatte. Angeregt durch diese Ergebnisse, die die faszinierende Möglichkeit aufkommen ließen, dass SAT MVEC einen seneszenten Phänotyp annehmen könnte, quantifizierten die Forscher Merkmale der zellulären Seneszenz. SAT-MVEC von Patienten mit HFrEF und T2DM hatten: 1) eine verringerte Proliferation in einem EdU-Assay, einer empfindlichen Methode zum Nachweis der Proliferation in lebenden Säugetierzellen; 2) Erhöhte Expression von seneszenzassoziierter β-Galactosidase; 3) Reduzierte mitochondriale ATP-Erzeugung. Eine unabdingbare Voraussetzung für seneszente Zellen ist die Sekretion einer komplexen Kombination von Faktoren, die zusammen als seneszenzassoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP) bezeichnet werden. Um dies zu beurteilen, nahmen die Forscher konditionierte Medien von MVEC und zeigten mithilfe eines Zytokin-Multiplex-Assays höhere Konzentrationen von IL-6 im Verhältnis zum Gesamtzellprotein (3,4 [0,8] vs. 1,6 [0,4]; P<0,05) in konditionierten MVEC-Medien von Patienten mit HFrEF und T2DM im Vergleich zu HFrEF ohne T2DM.

Seneszierende MVEC kommunizieren über SASP mit gesunden Adipozyten, um einen proinflammatorischen Phänotyp zu induzieren. Es wird angenommen, dass seneszente Zellen durch SASP einen Entzündungszustand auslösen, der lokale Gewebeschäden hervorrufen kann, was zu einer anhaltenden, sich selbst verstärkenden, entzündlichen Mikroumgebung führt. Der Großteil der Beweise, die die durch SASP ermöglichte schädliche Zell-Zell-Kommunikation belegen, wurde anhand von Tiermodellen generiert. Beispielsweise führt eine genetisch induzierte EC-spezifische Seneszenz bei Mäusen zu Adipozyten- und Ganzkörper-Insulinresistenz. Die Forscher entwickelten ein Co-Kultursystem, um die Kommunikation zwischen menschlichem SAT-MVEC und Adipozyten zu untersuchen. Wenn MVEC von Patienten mit HFrEF und T2DM zusammen mit gesunden menschlichen subkutanen Adipozyten kultiviert wurden, waren IL-6-mRNA und -Protein erhöht und die Glukoseaufnahme verringert, verglichen mit Adipozyten, die mit MVEC von HFrEF-Patienten ohne T2DM kultiviert wurden. IL-6 ist ein komplexes pleiotropes Zytokin mit vielfältigen Wirkungen, die die Glukosehomöostase beeinflussen können. Dementsprechend hat IL-6 einen negativen Einfluss auf die Glukoseaufnahme der Adipozyten. Es wird angenommen, dass bis zu 35 % des zirkulierenden IL-6 von AT stammen. Vor diesem Hintergrund haben die Forscher die IL-6-Serumkonzentration bei Patienten mit HFrEF und T2DM gemessen und festgestellt, dass sie im Vergleich zu Patienten mit HFrEF allein deutlich höher ist (HF 3,9 pg/ml [0,5] vgl. HFDM 8,1 pg/ml [1,2]; P<0,01). Diese Daten belegen die Möglichkeit eines schädlichen Signalkreislaufs zwischen seneszenten MVEC- und SAT-Adipozyten, der wiederum zu einer systemischen Stoffwechselstörung beitragen kann.

Senolytika. Medikamente, die auf die schädliche Wirkung seneszenter Zellen abzielen, können grob beschrieben werden als: i) senomorphe Wirkstoffe, die auf pathologische SASP-Signale abzielen, und ii) senolytische Wirkstoffe, die seneszierende Zellen gezielt eliminieren. Die erste veröffentlichte Studie an Menschen mit senolytischen Wirkstoffen untersuchte die Wirkung von Dasatinib plus Quercetin bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose und zeigte, dass Dasatinib plus Quercetin eine Reihe von Markern der körperlichen Leistungsfähigkeit bei Patienten mit dieser Erkrankung verbesserte. Kürzlich haben Hickson et. al. zeigten, dass 11 Tage nach einer kurzen Behandlung mit Dasatinib plus Quercetin bei Personen mit fortgeschrittenem Typ-2-Diabetes die Belastung durch seneszierende Zellen im SAT verringert war, was sich entsprechend günstig auf SASP auswirkte.

Digoxin-induzierte Senolyse: eine neue Rolle für ein altes Medikament. Jüngste Berichte werfen die faszinierende Möglichkeit auf, dass das Herzglykosid Digoxin senolytische Wirkungen haben könnte. In Übereinstimmung damit reduzierte Digoxin die β-Galactosidase, steigerte die Proliferation und reduzierte die IL-6-Sekretion um >15 %. In SAT MVEC von Patienten mit HFrEF und T2DM. Wenn SAT-MVEC von mit Digoxin vorbehandelten Patienten mit HFrEF und T2DM zusammen mit gesunden subkutanen Adipozyten kultiviert wurden, wurden normale Werte der Glukoseaufnahme erreicht.

Klinische Studien mit Digoxin bei Patienten mit HFrEF. Es ist allgemein bekannt, dass Digoxin die Hämodynamik, Symptome und das schädliche neurohumorale Profil von Patienten mit fortgeschrittener HFrEF sicher verbessert. In der DIG-Studie reduzierte Digoxin bei Serumkonzentrationen zwischen 0,5 und 0,9 ng/ml sicher das Risiko von Herzinsuffizienz-Todesfällen und Krankenhausaufenthalten Dies wird normalerweise durch eine tägliche Dosis von 125 µg erreicht. Die RADIANCE-Studie, in der die Fortsetzung der Digoxin-Therapie mit dem Entzug einer ACE-Hemmer-Hintergrundtherapie und einer Schleifendiuretika-Therapie verglichen wurde, zeigte ein erhöhtes Risiko für Herzinsuffizienz innerhalb von 14 Tagen bei den Patienten, die Digoxin abgesetzt hatten. Die DIG-Studie umfasste nur begrenzte biochemische Untersuchungen und umfasste weder HbA1c noch Nüchtern-/Nicht-Nüchtern-Glukose. Eine kürzlich durchgeführte Untergruppenanalyse ergab jedoch Daten, die die Sicherheit von Digoxin bei Patienten mit HFrEF und einer klinischen Diagnose von Diabetes an sich belegen. Trotz dieser Daten ist der Digoxinkonsum in den letzten zwei Jahrzehnten erheblich zurückgegangen; Früher wurde es 80 % der Patienten mit HFrEF verschrieben, heute wird es von weniger als 40 % der Patienten eingenommen. Die Daten der Forscher legen die interessante Möglichkeit nahe, dass Digoxin als Senolytikum zur Normalisierung der SAT-Dysfunktion bei Patienten mit fortgeschrittener HFrEF und T2DM eingesetzt werden könnte.

Hypothese: Digoxin, das Patienten mit HFrEF und T2DM verabreicht wird, reduziert die Seneszenz mikrovaskulärer Endothelzellen und verbessert die Funktion des subkutanen Fettgewebes.

Grundlegende Ziele:

1. Es sollte die Wirkung von Digoxin auf die SAT-Seneszenz-MVEC-Belastung bei Patienten mit HFrEF und T2DM untersucht werden.
2. Es sollte die Wirkung von systemischem Digoxin auf phänotypische Merkmale der SAT-MVEC-Seneszenz und der SAT-Dysfunktion untersucht werden.