Digoksiini ja senolyysi sydämen vajaatoiminnassa ja diabetes mellituksessa

Tyypin 2 diabetes mellitus ja pitkälle edennyt sydämen vajaatoiminta: tappava yhdistelmä. T2DM on etenevä sairaus, joka vaikuttaa yli 400 miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti, ja luku nousee 600 miljoonaan vuoteen 2035 mennessä. Maailmanlaajuisesti T2DM aiheuttaa yhden sydän- ja verisuoniperäisen kuoleman 12 sekunnin välein ja muodostaa 8,4 % kaikista 20–79-vuotiaiden kuolemista. T2DM:n yleinen kardiovaskulaarinen seuraus on krooninen sydämen vajaatoiminta (CHF), joka johtuu pienentyneestä vasemman kammion ejektiofraktiosta (HFrEF). Huolimatta huippuluokan hoidoista, yksi seitsemästä potilaasta, joilla on T2DM:n ja HFrEF:n yhdistelmä, kuolee tai joutuu sairaalaan kahden vuoden kuluessa. Yli 30 % HFrEF-potilaista kärsii T2DM:stä, ja T2DM:n ilmaantuvuus nousee puoleen sydämen vajaatoiminnan vuoksi sairaalahoidossa olevista.

Useita mekanismeja on ehdotettu selittämään lisääntynyttä HFrEF:n ilmaantuvuutta T2DM-potilailla, mukaan lukien insuliinin hypertrofinen vaikutus, hyperglykemian haittavaikutukset, lisääntynyt oksidatiivinen stressi ja neurohumoraalinen aktivaatio. Viime aikoina yhä enemmän huomiota on kiinnitetty insuliiniresistenssiin HFrEF:n aiheuttajana. Resistenssi insuliinivälitteiselle glukoosin ottolle sen kanonisissa kohdekudoksissa (maksa, lihakset ja rasva) on vakiintunut kriittiseksi häiriöksi, joka edistää T2DM:n etenemistä, ja sen seurauksena sen kääntämisestä tai voittamisesta on tullut hyvin hyväksytty hoitokeino. paradigma.

Ruotsalaishenkilöillä tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että insuliiniresistenssi ennusti HFrEF:n kehittymistä todetuista riskitekijöistä riippumatta. Toisessa tutkimuksessa proinsuliinin (insuliiniresistenssin merkkiaine) tasot plasmassa olivat korkeammat ihmisillä, joille kehittyi HFrEF 20 vuotta ennen diagnoosia. On myös kerääntynyt näyttöä siitä, että HFrEF lisää T2DM:n kehittymisriskiä ja edistää sen etenemistä, ja näiden kahden välinen suhde on vahvempi potilailla, joilla on vaikeampi HFrEF. Tutkijat ovat osoittaneet, että T2DM:n haitallinen vaikutus HFrEF-tuloksiin on samanlainen potilailla, joilla on iskeeminen etiologia ja ilman sitä, mikä tukee hypoteesia, jonka mukaan metabolinen toimintahäiriö voi ainakin osittain edistää HFrEF:n etenemistä potilailla, joilla on T2DM:n lisätaakka. Nämä tutkimukset nostavat esiin noidankehän mahdollisuuden, jolloin HFrEF indusoi aineenvaihdunnan toimintahäiriöitä, mikä puolestaan ​​kiihdyttää sydämen toimintahäiriötä.

Ihonalaisen rasvakudoksen mikrovaskulaaristen endoteelisolujen vanheneminen potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus ja HFrEF. Ihonalainen rasvakudos (SAT) on suurin AT-varasto ihmisillä ja tärkein glukoosin ja lipidien homeostaasiin vaikuttavan aineen osalta. Laajamittaisista ihmisen geneettisistä, kliinisistä ja prekliinisistä tutkimuksista saadut todisteet tukevat hypoteesia, että liikalihavilla insuliiniresistenteillä ihmisillä dysfunktionaalinen SAT on vähemmän tehokas glukoosin oton ja lipidien varastoinnissa, mikä johtaa heikentyneeseen glukoosinsietokykyyn ja lipidien kertymiseen sairaisiin kudoksiin. - valmiina vastaamaan tähän haasteeseen. Vaikka Shimizu et. al. osoitti, että AT-toimintahäiriö hiiren malleissa liittyy mekaanisesti HFrEF:n kehittymiseen ja etenemiseen, hyvin vähän tiedetään SAT-toiminnasta ihmisillä, joilla on HFrEF. Tutkijat ovat suorittaneet yksityiskohtaisen tutkimuksen SAT:sta ihmisiltä, ​​joilla on HFrEF T2DM:n kanssa ja ilman. SAT-potilailla, joilla oli HFrEF ja T2DM (huolimatta samanlaisesta ruumiinmassaindeksistä kuin niillä, joilla ei ollut T2DM), oli suurempia rasvasoluja, lisääntynyt fibroosi ja vähentynyt verisuonten itäminen in vitro. He jatkoivat tätä työtä osoittaen, että SAT MVEC oli lisännyt vapaiden radikaalien superoksidin tuotantoa ja vähentänyt väestön kaksinkertaistumisnopeutta. Näiden löydösten kannustamana, jotka nostivat kiehtovan mahdollisuuden, että SAT MVEC saattaa omaksua vanhenevan fenotyypin, tutkijat määrittelivät solujen vanhenemisen tunnusmerkit. SAT MVEC:llä potilailta, joilla oli HFrEF ja T2DM, oli: 1) Vähentynyt proliferaatio EdU-määrityksessä, herkkä menetelmä proliferaation havaitsemiseksi elävissä nisäkässoluissa; 2) Vanhenemiseen liittyvän p-galaktosidaasin lisääntynyt ilmentyminen; 3) Vähentynyt mitokondrioiden ATP-tuotanto. Vanhenevien solujen ehdoton edellytys on monimutkaisen tekijöiden yhdistelmän erittyminen, jota kutsutaan kollektiivisesti vanhenemiseen liittyväksi eritysfenotyypiksi (SASP). Tämän arvioimiseksi tutkijat ottivat käsiteltyä elatusainetta MVEC:stä ja osoittivat sytokiinimultipleksimääritystä käyttämällä korkeampia IL-6-pitoisuuksia suhteessa solun kokonaisproteiiniin (3,4 [0,8] vs. 1,6 [0,4]; P < 0,05) MVEC-käsitellyssä elatusaineessa. potilaista, joilla on HFrEF ja T2DM verrattuna HFrEF:iin ilman T2DM:ää.

Vanheneva MVEC kommunikoi SASP:n kautta terveiden rasvasolujen kanssa indusoidakseen tulehdusta edistävän fenotyypin. SASP:n kautta vanhenevien solujen uskotaan indusoivan tulehdustilaa, joka voi aiheuttaa paikallisia kudosvaurioita, mikä johtaa pysyvään, itseään vahvistavaan, tulehdukselliseen mikroympäristöön. Suurin osa todisteista, jotka osoittavat SASP:n mahdollistamaa haitallista solu-solu-kommunikaatiota, on tuotettu käyttämällä eläinmalleja. Esimerkiksi geneettisesti indusoitu EC-spesifinen vanheneminen hiirillä johtaa rasvasolujen ja koko kehon insuliiniresistenssiin. Tutkijat kehittivät yhteisviljelyjärjestelmän, jonka avulla he voivat tutkia ihmisen SAT MVEC:tä adiposyyttien kanssa. Kun HFrEF- ja T2DM-potilaiden MVEC-soluja viljeltiin yhdessä terveiden ihmisen ihonalaisten adiposyyttien kanssa, IL-6-mRNA:n ja proteiinin määrä lisääntyi ja glukoosinotto väheni verrattuna adiposyytteihin, joita viljeltiin MVEC:llä HFrEF-potilailta, joilla ei ollut T2DM:ää. IL-6 on monimutkainen pleiotrooppinen sytokiini, jolla on useita vaikutuksia, jotka voivat vaikuttaa glukoosin homeostaasiin. Tämän mukaisesti IL-6:lla on negatiivinen vaikutus rasvasolujen glukoosin ottoon. Uskotaan, että jopa 35 % verenkierrossa olevasta IL-6:sta on peräisin AT:sta. Tätä silmällä pitäen tutkijat mittasivat seerumin IL-6-pitoisuuden potilailla, joilla oli HFrEF ja T2DM, ja havaitsivat sen olevan merkittävästi korkeampi verrattuna potilaisiin, joilla oli pelkkä HFrEF (HF 3,9 pg/ml [0,5] vrt. HFDM 8,1 pg/ml [1,2]; P < 0,01). Nämä tiedot osoittavat haitallisen signalointipiirin mahdollisuuden vanhenevien MVEC- ja SAT-rasvasolujen välillä, mikä puolestaan ​​​​voi myötävaikuttaa systeemiseen aineenvaihduntahäiriöön.

Senolytics. Lääkkeet, jotka kohdistuvat vanhenevien solujen vahingolliseen vaikutukseen, voidaan kuvata laajasti: i) senomorfisiksi aineiksi, jotka kohdistuvat patologiseen SASP-signalointiin, ja ii) senolyyttisiksi aineiksi, jotka eliminoivat spesifisesti vanhenevia soluja. Ensimmäisessä ihmisillä julkaistussa senolyyttisten aineiden tutkimuksessa tutkittiin dasatinibin ja kversetiinin vaikutusta potilailla, joilla oli idiopaattinen keuhkofibroosi, ja osoitettiin, että dasatinibi ja kversetiini paransivat useita fyysisen suorituskyvyn markkereita potilailla, joilla oli tämä sairaus. Äskettäin Hickson et. al. osoitti, että 11 päivää lyhyen Dasatinib plus Quercetin -hoidon jälkeen yksilöillä, joilla oli pitkälle edennyt T2DM, vanhenevien solujen kuormitus SAT:ssa väheni, mikä vaikutti vastaavasti myönteisesti SASP:hen.

Digoksiinin aiheuttama senolyysi: vanhan lääkkeen uusi rooli. Viimeaikaiset raportit nostavat esiin kiehtovan mahdollisuuden, että sydämen glykosididigoksiinilla voi olla senolyyttisiä vaikutuksia. Tämän mukaisesti digoksiini vähensi β-galaktosidaasia, tehosti proliferaatiota ja vähensi IL-6:n eritystä > 15 %. SAT MVEC:ssä potilailta, joilla on HFrEF ja T2DM. Kun digoksiinilla esikäsiteltyjen HFrEF- ja T2DM-potilaiden SAT MVEC:tä viljeltiin yhdessä terveiden ihonalaisten rasvasolujen kanssa, saavutettiin normaalit glukoosinottotasot.

Digoksiinin kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on HFrEF. On tunnettua, että digoksiini parantaa turvallisesti hemodynamiikkaa, oireita ja haitallista neurohumoraalista profiilia potilailla, joilla on pitkälle edennyt HFrEF. DIG-tutkimuksessa digoksiini vähensi turvallisesti HF-kuoleman ja sairaalahoidon riskiä seerumipitoisuuksilla 0,5-0,9 ng/ml joka saavutetaan yleensä 125 mikrogramman päivittäisellä annoksella. RADIANCE-tutkimus, jossa verrattiin digoksiinihoidon jatkamista sen lopettamiseen tausta-ACEI- ja loop-diureettihoidosta, osoitti HF-riskin lisääntyneen 14 päivän kuluessa niillä, joilta digoksiini lopetettiin. DIG-tutkimuksessa oli rajoitetusti biokemiallisia tutkimuksia, eikä se sisältänyt HbA1c:tä tai paasto-/ei-paastoglukoosia, mutta äskettäinen alaryhmäanalyysi osoitti tiedot, jotka tukevat digoksiinin turvallisuutta potilailla, joilla oli HFrEF ja diabeteksen kliininen diagnoosi sinänsä. Näistä tiedoista huolimatta digoksiinin käyttö on vähentynyt huomattavasti viimeisen kahden vuosikymmenen aikana; kerran määrätty 80 %:lle HFrEF-potilaista, nyt sitä käyttää alle 40 % potilaista. Tutkijoiden tiedot herättävät kiehtovan mahdollisuuden, että digoksiinia voidaan käyttää senolyyttisenä aineena SAT-häiriön normalisoimiseksi potilailla, joilla on edennyt HFrEF ja T2DM.

Hypoteesi: HFrEF- ja T2DM-potilaille annettu digoksiini vähentää mikrovaskulaaristen endoteelisolujen vanhenemista ja parantaa ihonalaisen rasvakudoksen toimintaa.

Perustavoitteet:

1. Tutkia digoksiinin vaikutusta SAT:n vanhenevaan MVEC-taakkaan potilailla, joilla on HFrEF ja T2DM.
2. Tutkia systeemisen digoksiinin vaikutusta SAT MVEC:n vanhenemisen ja SAT-häiriön fenotyyppisiin tunnusmerkkeihin.