Digoxine et sénolyse dans l'insuffisance cardiaque et le diabète sucré

Diabète sucré de type 2 et insuffisance cardiaque avancée : une combinaison mortelle. Le DT2 est un trouble progressif qui touche plus de 400 millions de personnes dans le monde, un chiffre qui atteindra 600 millions d'ici 2035. À l’échelle mondiale, le DT2 provoque un décès cardiovasculaire toutes les 12 secondes et représente 8,4 % de tous les décès chez les personnes âgées de 20 à 79 ans. Une séquelle cardiovasculaire courante du DT2 est l'insuffisance cardiaque chronique (ICC) due à une fraction d'éjection ventriculaire gauche réduite (HFrEF). Malgré les thérapies « de pointe », 1 patient sur 7 présentant une combinaison de DT2 et d'ICFrEF sera décédé ou admis à l'hôpital dans les 2 ans. Plus de 30 % des patients atteints d'ICFr souffrent de DT2, l'incidence de DT2 augmentant de moitié chez les personnes hospitalisées pour insuffisance cardiaque.

Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer l'incidence accrue de l'HFrEF chez les patients atteints de DT2, notamment l'influence hypertrophique de l'insuline, les effets indésirables de l'hyperglycémie, l'augmentation du stress oxydatif et l'activation neurohumorale. Plus récemment, une attention croissante a été accordée à la résistance à l’insuline en tant que facteur d’ICFrEF. La résistance à l’absorption du glucose médiée par l’insuline dans ses tissus cibles canoniques (foie, muscle et graisse) est bien établie en tant que perturbation critique contribuant à la progression du DT2 et, par conséquent, inverser ou surmonter ce phénomène est devenu une approche thérapeutique bien acceptée. paradigme.

Une étude menée auprès d'individus suédois a révélé que la résistance à l'insuline prédisait le développement de l'ICFr indépendamment des facteurs de risque établis. Dans une autre étude, les taux plasmatiques de proinsuline (un marqueur de la résistance à l'insuline) étaient plus élevés chez les personnes ayant développé une HFrEF 20 ans avant le diagnostic. Il existe également de plus en plus de preuves selon lesquelles l'HFrEF augmente le risque de développer un DT2 et entraîne sa progression, avec une relation plus forte entre les deux chez les personnes présentant une HFrEF plus sévère. Les enquêteurs ont montré que l'effet délétère du DT2 sur les résultats de l'ICFrEF est similaire chez les patients avec et sans étiologie ischémique, confortant l'hypothèse selon laquelle un dysfonctionnement métabolique peut au moins en partie piloter la progression de l'ICFrEF chez les patients avec le fardeau supplémentaire du DT2. Ces études soulèvent la possibilité d’un cercle vicieux dans lequel l’HFrEF induit un dysfonctionnement métabolique qui à son tour accélère le dysfonctionnement cardiaque.

Sénescence des cellules endothéliales microvasculaires du tissu adipeux sous-cutané chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et d'ICFrEF. Le tissu adipeux sous-cutané (SAT) est le plus grand dépôt d'AT chez l'homme et le plus important en termes de contribution à l'homéostasie du glucose et des lipides. Les preuves issues d'études génétiques, cliniques et précliniques humaines à grande échelle soutiennent l'hypothèse selon laquelle chez les humains obèses insulinorésistants, le SAT dysfonctionnel est moins efficace pour l'absorption du glucose et le stockage des lipides, ce qui entraîne une altération de la tolérance au glucose et un dépôt de lipides dans les tissus malades. -équipé pour faire face à ce défi. Tandis que Shimizu et. Al. ont montré que le dysfonctionnement de l'AT dans les modèles murins est mécaniquement lié au développement et à la progression de l'HFrEF. On sait très peu de choses sur la fonction SAT chez les humains atteints de l'HFrEF. Les enquêteurs ont effectué un examen détaillé du SAT chez des humains atteints d'HFrEF avec et sans DT2. Les SAT des patients atteints d'HFrEF et de DT2 (malgré un indice de masse corporelle similaire à celui de ceux sans DT2) présentaient des adipocytes plus gros, une fibrose accrue et une germination vasculaire réduite in vitro. Ils ont poussé ces travaux plus loin en montrant que SAT MVEC avait augmenté la production de superoxyde radicalaire et réduit le taux de doublement de la population. Stimulés par ces découvertes, qui ont soulevé la possibilité intrigante que SAT MVEC puisse adopter un phénotype sénescent, les chercheurs ont quantifié les caractéristiques de la sénescence cellulaire. SAT MVEC de patients atteints d'HFrEF et de DT2 présentaient : 1) une prolifération réduite dans un test EdU, une méthode sensible pour détecter la prolifération dans les cellules de mammifères vivantes ; 2) Expression accrue de la β-galactosidase associée à la sénescence ; 3) Réduction de la génération d’ATP mitochondriale. Une condition sine qua non des cellules sénescentes est la sécrétion d'une combinaison complexe de facteurs collectivement appelés phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Pour évaluer cela, les enquêteurs ont pris des milieux conditionnés de MVEC et, en utilisant un test multiplex de cytokines, ont démontré des concentrations plus élevées d'IL-6 par rapport à la protéine cellulaire totale (3,4 [0,8] contre 1,6 [0,4] ; P <0,05) dans les milieux conditionnés par MVEC. des patients avec HFrEF et DT2 versus HFrEF sans DT2.

Les MVEC sénescentes communiquent via SASP avec des adipocytes sains pour induire un phénotype pro-inflammatoire. Grâce au SASP, on pense que les cellules sénescentes induisent un état inflammatoire pouvant provoquer des lésions tissulaires locales conduisant à un microenvironnement inflammatoire persistant et auto-renforcé. La majeure partie des preuves démontrant une communication cellule-cellule délétère facilitée par SASP a été générée à l’aide de modèles animaux. Par exemple, la sénescence spécifique de la CE induite génétiquement chez la souris conduit à une résistance à l'insuline des adipocytes et du corps entier. Les enquêteurs ont développé un système de co-culture pour leur permettre d'examiner la communication SAT MVEC humaine vers les adipocytes. Lorsque les MVEC de patients atteints d'HFrEF et de DT2 ont été co-cultivées avec des adipocytes sous-cutanés humains sains, l'ARNm et les protéines de l'IL-6 ont augmenté et l'absorption de glucose a diminué, par rapport aux adipocytes cultivés avec des MVEC de patients HFrEF sans DT2. L'IL-6 est une cytokine pléiotrope complexe aux effets multiples pouvant influencer l'homéostasie du glucose. Conformément à cela, l’IL-6 a un effet négatif sur l’absorption du glucose par les adipocytes. On pense que jusqu’à 35 % de l’IL-6 en circulation provient de l’AT. Dans cet esprit, les enquêteurs ont mesuré la concentration sérique d'IL-6 chez les patients atteints d'ICFrEF et de DT2 et ont constaté qu'elle était significativement plus élevée que chez les patients atteints d'ICFrEF seul (HF 3,9 pg/ml [0,5] c.f. HFDM 8,1 pg/ml [1,2] ; P<0,01). Ces données démontrent la possibilité d'un circuit de signalisation délétère entre les adipocytes sénescents MVEC et SAT, ce qui peut à son tour contribuer à une dérégulation métabolique systémique.

Sénolytiques. Les médicaments ciblant l’impact délétère des cellules sénescentes peuvent être largement décrits comme : i) des agents sénomorphes qui ciblent la signalisation SASP pathologique et ii) des agents sénolytiques qui éliminent spécifiquement les cellules sénescentes. La première étude publiée chez l'homme portant sur des agents sénolytiques a examiné l'effet du Dasatinib plus la Quercétine chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique et a démontré que le Dasatinib plus la Quercétine amélioraient un certain nombre de marqueurs de performance physique chez les patients atteints de ce trouble. Récemment, Hickson et. Al. ont montré que 11 jours après une courte cure de Dasatinib plus Quercétine chez des individus atteints de DT2 avancé, la charge cellulaire sénescente dans le SAT était réduite avec un effet favorable correspondant sur le SASP.

Sénolyse induite par la digoxine : un nouveau rôle pour un ancien médicament. Des rapports récents soulèvent la possibilité intrigante que le glycoside cardiaque digoxine puisse avoir des actions sénolytiques. Conformément à cela, la digoxine a réduit la β-galactosidase, augmenté la prolifération et réduit la sécrétion d'IL-6 de > 15 %. Dans SAT MVEC de patients atteints d'HFrEF et de DT2. Lorsque les SAT MVEC de patients atteints d'ICFrEF et de DT2 prétraités à la digoxine ont été co-cultivées avec des adipocytes sous-cutanés sains, des niveaux normaux d'absorption du glucose ont été atteints.

Essais cliniques sur la digoxine chez des patients atteints d'ICFrEF. Il est bien établi que la digoxine améliore en toute sécurité l'hémodynamique, les symptômes et le profil neurohumoral délétère des patients atteints d'ICFrEF avancé. Dans l'essai DIG, la digoxine a réduit en toute sécurité le risque de décès et d'hospitalisation par IC à des concentrations sériques comprises entre 0,5 et 0,9 ng/mL. ce qui est généralement obtenu par une dose quotidienne de 125 mcg. L'étude RADIANCE qui comparait la poursuite du traitement par la digoxine avec son retrait du traitement de fond par IECA et par diurétique de l'anse a montré un risque accru d'IC ​​dans les 14 jours chez ceux chez qui la digoxine avait été arrêtée. L'essai DIG comportait des investigations biochimiques limitées et n'incluait pas l'HbA1c ou la glycémie à jeun/non à jeun, mais une analyse récente de sous-groupe a montré des données étayant l'innocuité de la digoxine chez les patients atteints d'ICFrEF et un diagnostic clinique de diabète en soi. Malgré ces données, la consommation de digoxine a considérablement diminué au cours des deux dernières décennies ; Autrefois prescrit à 80 % des patients atteints d'ICFr, il est désormais pris par moins de 40 % des patients. Les données des enquêteurs soulèvent la possibilité intrigante que la digoxine puisse être utilisée comme agent sénolytique pour normaliser le dysfonctionnement du SAT chez les patients atteints d'ICFrEF et de DT2 avancés.

Hypothèse : la digoxine administrée aux patients atteints d'HFrEF et de DT2 réduit la sénescence des cellules endothéliales microvasculaires et améliore la fonction du tissu adipeux sous-cutané.

Objectifs fondamentaux :

1. Examiner l'effet de la digoxine sur la charge de MVEC sénescentes SAT chez les patients atteints d'HFrEF et de DT2.
2. Examiner l'effet de la digoxine systémique sur les caractéristiques phénotypiques de la sénescence SAT MVEC et du dysfonctionnement SAT.