Digoxine en senolyse bij hartfalen en diabetes mellitus

Type 2 diabetes mellitus en gevorderd hartfalen: een dodelijke combinatie. T2DM is een progressieve aandoening die wereldwijd meer dan 400 miljoen mensen treft, een cijfer dat in 2035 600 miljoen zal bereiken. Wereldwijd veroorzaakt T2DM elke 12 seconden één cardiovasculaire dood en is verantwoordelijk voor 8,4% van alle sterfgevallen bij mensen tussen de 20 en 79 jaar. Een veelvoorkomend cardiovasculair gevolg van T2DM is chronisch hartfalen (CHF) als gevolg van een verminderde linkerventrikelejectiefractie (HFrEF). Ondanks 'state of the art' therapieën zal 1 op de 7 patiënten met de combinatie van T2DM en HFrEF binnen 2 jaar overlijden of in het ziekenhuis worden opgenomen. Meer dan 30% van de patiënten met HFrEF lijdt aan T2DM, waarbij de incidentie van T2DM stijgt tot de helft bij degenen die in het ziekenhuis zijn opgenomen vanwege hartfalen.

Er zijn meerdere mechanismen voorgesteld om de verhoogde incidentie van HFrEF bij patiënten met T2DM te verklaren, waaronder de hypertrofische invloed van insuline, de nadelige effecten van hyperglykemie, verhoogde oxidatieve stress en neurohumorale activering. Meer recentelijk is er steeds meer aandacht besteed aan insulineresistentie als aanjager van HFrEF. Resistentie tegen insuline-gemedieerde glucoseopname in de canonieke doelweefsels (lever, spieren en vet) staat algemeen bekend als een kritische verstoring die bijdraagt ​​aan de progressie van T2DM, en als gevolg daarvan is het omkeren of overwinnen hiervan een algemeen geaccepteerde therapeutische behandeling geworden. paradigma.

Uit een onderzoek onder Zweedse individuen bleek dat insulineresistentie de ontwikkeling van HFrEF voorspelde, onafhankelijk van vastgestelde risicofactoren. In een ander onderzoek waren de plasmaspiegels van pro-insuline (een marker van insulineresistentie) hoger bij mensen die 20 jaar vóór de diagnose HFrEF ontwikkelden. Er is ook steeds meer bewijs dat HFrEF het risico op het ontwikkelen van T2DM vergroot en de progressie ervan stimuleert, met een sterkere relatie tussen de twee bij mensen met ernstigere HFrEF. De onderzoekers hebben aangetoond dat het schadelijke effect van T2DM op HFrEF-uitkomsten vergelijkbaar is bij patiënten met en zonder ischemische etiologie, wat de hypothese ondersteunt dat metabole dysfunctie op zijn minst gedeeltelijk de progressie van HFrEF kan aansturen bij patiënten met de extra last van T2DM. Deze onderzoeken brengen de mogelijkheid van een vicieuze cirkel naar voren, waarbij HFrEF metabolische disfunctie induceert, wat op zijn beurt hartdisfunctie versnelt.

Subcutaan vetweefsel microvasculaire endotheelcelveroudering bij patiënten met type 2 diabetes mellitus en HFrEF. Subcutaan vetweefsel (SAT) is het grootste AT-depot bij de mens en het belangrijkste in termen van zijn bijdrage aan de glucose- en lipidenhomeostase. Bewijs uit grootschalige menselijke genetische, klinische en preklinische onderzoeken ondersteunt de hypothese dat bij zwaarlijvige, insulineresistente mensen disfunctionele SAT minder efficiënt is bij de opname van glucose en de opslag van lipiden, wat als resultaat leidt tot verminderde glucosetolerantie en afzetting van lipiden in zieke weefsels. -uitgerust om deze uitdaging aan te gaan. Terwijl Shimizu et. al. toonde aan dat AT-disfunctie in muizenmodellen mechanistisch gekoppeld is aan de ontwikkeling en progressie van HFrEF, er is zeer weinig bekend over de SAT-functie bij mensen met HFrEF. De onderzoekers hebben een gedetailleerd onderzoek uitgevoerd naar SAT van mensen met HFrEF met en zonder T2DM. SAT van patiënten met HFrEF en T2DM (ondanks een vergelijkbare body mass index als die zonder T2DM) had in vitro grotere adipocyten, verhoogde fibrose en verminderde vasculaire kieming. Ze gingen verder met dit werk en lieten zien dat SAT MVEC de productie van het vrije radicalen-superoxide had verhoogd en de verdubbeling van de bevolking had verminderd. Gestimuleerd door deze bevindingen, die de intrigerende mogelijkheid opriepen dat SAT MVEC een ouder wordend fenotype zou kunnen aannemen, kwantificeerden de onderzoekers kenmerken van cellulaire veroudering. SAT MVEC van patiënten met HFrEF en T2DM had: 1) Verminderde proliferatie in een EdU-test, een gevoelige methode om proliferatie in levende zoogdiercellen te detecteren; 2) Verhoogde expressie van met senescentie geassocieerd β-galactosidase; 3) Verminderde productie van mitochondriale ATP. Een conditio sine qua non van senescente cellen is de uitscheiding van een complexe combinatie van factoren die gezamenlijk het senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP) worden genoemd. Om dit te beoordelen, namen de onderzoekers geconditioneerde media van MVEC en toonden met behulp van een cytokine-multiplextest hogere concentraties IL-6 aan in verhouding tot het totale celeiwit (3,4 [0,8] versus 1,6 [0,4]; P<0,05) in met MVEC geconditioneerde media. van patiënten met HFrEF en T2DM versus HFrEF zonder T2DM.

Senescente MVEC communiceren via SASP met gezonde adipocyten om een ​​pro-inflammatoir fenotype te induceren. Er wordt gedacht dat verouderde cellen via SASP een ontstekingstoestand induceren die lokale weefselschade kan veroorzaken, wat leidt tot een aanhoudende, zichzelf versterkende, inflammatoire micro-omgeving. Het grootste deel van het bewijs dat schadelijke cel-celcommunicatie aantoont, gefaciliteerd door SASP, is gegenereerd met behulp van diermodellen. Genetisch geïnduceerde EC-specifieke veroudering bij muizen leidt bijvoorbeeld tot insulineresistentie in de adipocyten en het hele lichaam. De onderzoekers ontwikkelden een co-cultuursysteem waarmee ze menselijke SAT MVEC-communicatie met adipocyten konden onderzoeken. Wanneer MVEC van patiënten met HFrEF en T2DM samen werd gekweekt met gezonde menselijke subcutane adipocyten, namen IL-6 mRNA en eiwit toe en nam de glucoseopname af, vergeleken met adipocyten gekweekt met MVEC van HFrEF-patiënten zonder T2DM. IL-6 is een complex pleiotroop cytokine met meerdere effecten die de glucosehomeostase kunnen beïnvloeden. In overeenstemming hiermee heeft IL-6 een negatief effect op de glucoseopname door adipocyten. Er wordt gedacht dat tot 35% van het circulerende IL-6 afkomstig is van AT. Met dit in gedachten maten de onderzoekers de serum-IL-6-concentratie bij patiënten met HFrEF en T2DM en vonden deze significant hoger vergeleken met patiënten met alleen HFrEF (HF 3,9pg/ml [0,5] c.f. HFDM 8,1 pg/ml [1,2]; P<0,01). Deze gegevens demonstreren de mogelijkheid van een schadelijk signaalcircuit tussen verouderde MVEC- en SAT-adipocyten, wat op zijn beurt kan bijdragen aan systemische metabole ontregeling.

Senolytica. Geneesmiddelen die zich richten op de schadelijke impact van verouderde cellen kunnen grofweg worden omschreven als: i) senomorfe middelen die zich richten op pathologische SASP-signalering en ii) senolytische middelen die specifiek verouderde cellen elimineren. Het eerste gepubliceerde onderzoek naar senolytische middelen bij mensen onderzocht het effect van dasatinib plus quercetine bij patiënten met idiopathische longfibrose, en toonde aan dat dasatinib plus quercetine een aantal markers van fysieke prestaties bij patiënten met deze aandoening verbeterde. Onlangs Hickson et. al. toonde aan dat 11 dagen na een korte kuur met dasatinib plus quercetine bij personen met gevorderde T2DM de senescente celbelasting bij SAT was verminderd met een evenredig gunstig effect op SASP.

Digoxine-geïnduceerde senolyse: een nieuwe rol voor een oud medicijn. Recente rapporten brengen de intrigerende mogelijkheid naar voren dat het hartglycoside digoxine een senolytische werking heeft. In overeenstemming hiermee verminderde digoxine de β-galactosidase, verhoogde de proliferatie en verminderde de IL-6-secretie met >15%. In SAT MVEC van patiënten met HFrEF en T2DM. Wanneer SAT MVEC van patiënten met HFrEF en T2DM, voorbehandeld met digoxine, samen met gezonde subcutane adipocyten werd gekweekt, werden normale niveaus van glucoseopname bereikt.

Klinische onderzoeken met digoxine bij patiënten met HFrEF. Het is algemeen bekend dat digoxine op een veilige manier de hemodynamiek, de symptomen en het schadelijke neurohumorale profiel van patiënten met gevorderde HFrEF verbetert. In de DIG-studie verminderde digoxine op veilige wijze het risico op HF-sterfte en ziekenhuisopname bij serumconcentraties tussen 0,5-0,9 ng/ml wat gewoonlijk wordt bereikt met een dagelijkse dosis van 125 mcg. De RADIANCE-studie, waarin voortzetting van de digoxinetherapie werd vergeleken met het stoppen met achtergrond-ACEI en lisdiuretische therapie, toonde een verhoogd risico op HF binnen 14 dagen bij degenen bij wie digoxine werd stopgezet. De DIG-studie had beperkt biochemisch onderzoek en omvatte geen HbA1c of nuchtere/niet-nuchtere glucose, maar een recente subgroepanalyse toonde gegevens aan die de veiligheid van digoxine bij patiënten met HFrEF en een klinische diagnose van diabetes op zich ondersteunden. Ondanks deze gegevens is het gebruik van digoxine de afgelopen twintig jaar aanzienlijk gedaald; ooit voorgeschreven aan 80% van de patiënten met HFrEF, wordt het nu door minder dan 40% van de patiënten ingenomen. De gegevens van de onderzoekers brengen de intrigerende mogelijkheid naar voren dat digoxine kan worden gebruikt als een senolytisch middel om SAT-disfunctie te normaliseren bij patiënten met gevorderde HFrEF en T2DM.

Hypothese: Digoxine toegediend aan patiënten met HFrEF en T2DM vermindert de veroudering van microvasculaire endotheelcellen en verbetert de functie van het onderhuidse vetweefsel.

Fundamentele doelstellingen:

1. Onderzoek naar het effect van digoxine op de SAT senescente MVEC-last bij patiënten met HFrEF en T2DM.
2. Onderzoek naar het effect van systemische digoxine op fenotypische kenmerken van SAT MVEC-senescentie en SAT-disfunctie.