Digoxin och senolys vid hjärtsvikt och diabetes mellitus

Typ 2-diabetes mellitus och avancerad hjärtsvikt: en dödlig kombination. T2DM är en progressiv sjukdom som drabbar över 400 miljoner människor världen över, en siffra som kommer att nå 600 miljoner år 2035. Globalt sett orsakar T2DM en kardiovaskulär död var 12:e sekund och står för 8,4 % av alla dödsfall hos personer mellan 20-79 år. En vanlig kardiovaskulär följd av T2DM är kronisk hjärtsvikt (CHF) på grund av minskad vänsterkammarejektionsfraktion (HFrEF). Trots "state of the art" terapier kommer 1 av 7 patienter med kombinationen T2DM och HFrEF att dö eller läggas in på sjukhus inom 2 år. Mer än 30 % av patienterna med HFrEF lider av T2DM, och incidensen av T2DM stiger till hälften hos de som är inlagda på sjukhus för hjärtsvikt.

Flera mekanismer har föreslagits för att förklara den ökade förekomsten av HFrEF hos patienter med T2DM, inklusive den hypertrofiska påverkan av insulin, de negativa effekterna av hyperglykemi, ökad oxidativ stress och neurohumoral aktivering. På senare tid har ökad uppmärksamhet ägnats insulinresistens som en drivkraft för HFrEF. Resistens mot insulinmedierat glukosupptag i dess kanoniska målvävnader (lever, muskler och fett) är väletablerad som en kritisk störning som bidrar till progressionen av T2DM, och som ett resultat av detta har det blivit ett väl accepterat terapeutiskt medel att vända eller övervinna detta. paradigm.

En studie av svenska individer fann att insulinresistens förutspådde utvecklingen av HFrEF oberoende av etablerade riskfaktorer. I en annan studie var plasmanivåerna av proinsulin (en markör för insulinresistens) högre hos personer som utvecklade HFrEF 20 år före diagnosen. Det finns också ackumulerande bevis för att HFrEF ökar risken för att utveckla T2DM och driver dess utveckling, med en starkare relation mellan de två hos de med svårare HFrEF. Utredarna har visat att den skadliga effekten av T2DM på HFrEF-resultat är liknande hos patienter med och utan ischemisk etiologi, vilket stöder hypotesen att metabolisk dysfunktion åtminstone delvis kan driva progressionen av HFrEF hos patienter med den extra bördan av T2DM. Dessa studier ökar möjligheten till en ond cirkel, där HFrEF inducerar metabolisk dysfunktion som i sin tur accelererar hjärtdysfunktion.

Subkutan fettvävnad mikrovaskulär endotelcellsåldring hos patienter med typ 2 diabetes mellitus och HFrEF. Subkutan fettvävnad (SAT) är den största AT-depån hos människor och den viktigaste när det gäller dess bidrag till glukos- och lipidhomeostas. Bevis från storskaliga humangenetiska, kliniska och prekliniska studier stödjer hypotesen att hos feta insulinresistenta människor är dysfunktionell SAT mindre effektiv vid glukosupptag och lipidlagring, vilket som ett resultat leder till försämrad glukostolerans och avlagring av lipider i sjuka vävnader. -utrustad för att hantera denna utmaning. Medan Shimizu et. al. visade att AT-dysfunktion i murina modeller är mekanistiskt kopplad till utvecklingen och progressionen av HFrEF, mycket lite är känt om SAT-funktion hos människor med HFrEF. Utredarna har utfört en detaljerad undersökning av SAT från människor med HFrEF med och utan T2DM. SAT från patienter med HFrEF och T2DM (trots liknande body mass index som de utan T2DM) hade större adipocyter, ökad fibros och minskad vaskulär groning in vitro. De tog detta arbete vidare och visade att SAT MVEC hade ökat produktionen av den fria radikalen superoxid och minskat befolkningens fördubbling. Stimulerade av dessa fynd, som lyfte den spännande möjligheten att SAT MVEC kan anta en åldrande fenotyp, kvantifierade utredarna kännetecken för cellulär åldrande. SAT MVEC från patienter med HFrEF och T2DM hade: 1) Minskad proliferation i en EdU-analys en känslig metod för att detektera proliferation i levande däggdjursceller; 2) Ökat uttryck av senescensassocierat p-galaktosidas; 3) Minskad mitokondriell ATP-generering. En förutsättning för senescerande celler är utsöndring av en komplex kombination av faktorer som kollektivt kallas den senescensassocierade sekretoriska fenotypen (SASP). För att bedöma detta tog utredarna konditionerade media från MVEC och med hjälp av en cytokinmultiplexanalys visade de högre koncentrationer av IL-6 i förhållande till totalt cellprotein (3,4 [0,8] mot 1,6 [0,4]; P<0,05) i MVEC-konditionerade media från patienter med HFrEF och T2DM kontra HFrEF utan T2DM.

Åldrande MVEC kommunicerar via SASP med friska adipocyter för att inducera en pro-inflammatorisk fenotyp. Genom SASP tros åldrande celler inducera ett inflammatoriskt tillstånd som kan provocera fram lokal vävnadsskada som leder till en ihållande, självförstärkande, inflammatorisk mikromiljö. Huvuddelen av bevis som visar skadlig cell-cell-kommunikation som underlättas av SASP har genererats med hjälp av djurmodeller. Till exempel leder genetiskt inducerad EC-specifik senescens hos möss till insulinresistens för fettceller och hela kroppen. Utredarna utvecklade ett samodlingssystem för att göra det möjligt för dem att undersöka mänsklig SAT MVEC till adipocytkommunikation. När MVEC från patienter med HFrEF och T2DM samodlades med friska humana subkutana adipocyter, ökade IL-6-mRNA och protein, och glukosupptaget minskade, jämfört med adipocyter odlade med MVEC från HFrEF-patienter utan T2DM. IL-6 är ett komplext pleiotropt cytokin med flera effekter som kan påverka glukoshomeostas. I enlighet med detta har IL-6 en negativ effekt på adipocytglukosupptag. Man tror att upp till 35 % av cirkulerande IL-6 härrör från AT. Med detta i åtanke mätte utredarna serumkoncentrationen av IL-6 hos patienter med HFrEF och T2DM och fann att den var signifikant högre jämfört med patienter med enbart HFrEF (HF 3,9pg/ml [0,5] jfr HFDM 8,1pg/ml [1,2]; P<0,01). Dessa data visar möjligheten av en skadlig signalkrets mellan åldrande MVEC- och SAT-adipocyter, vilket i sin tur kan bidra till systemisk metabolisk dysreglering.

Senolytika. Läkemedel som riktar in sig på den skadliga effekten av åldrande celler kan brett beskrivas som: i) senomorfa medel som riktar sig mot patologisk SASP-signalering och ii) senolytiska medel som specifikt eliminerar åldrande celler. Den första publicerade studien på människor av senolytiska medel undersökte effekten av Dasatinib plus Quercetin hos patienter med idiopatisk lungfibros, och visade att Dasatinib plus Quercetin förbättrade ett antal markörer för fysisk prestation hos patienter med denna sjukdom. Nyligen Hickson et. al. visade att 11 dagar efter en kort kur med Dasatinib plus Quercetin hos individer med avancerad T2DM, minskade senescent cellbörda i SAT med en motsvarande gynnsam effekt på SASP.

Digoxin-inducerad senolys: en ny roll för ett gammalt läkemedel. Färska rapporter lyfter upp den spännande möjligheten att hjärtglykosiden digoxin kan ha senolytiska effekter. I enlighet med detta minskade digoxin β-galaktosidas, ökade proliferation och minskade IL-6-utsöndring med >15 %. I SAT MVEC från patienter med HFrEF och T2DM. När SAT MVEC från patienter med HFrEF och T2DM förbehandlade med digoxin samodlades med friska subkutana adipocyter, uppnåddes normala nivåer av glukosupptag.

Kliniska prövningar av digoxin hos patienter med HFrEF. Det är väl etablerat att digoxin på ett säkert sätt förbättrar hemodynamiken, symtomen och den skadliga neurohumorala profilen hos patienter med avancerad HFrEF. I DIG-studien minskade digoxin säkert risken för HF-död och sjukhusvistelse vid serumkoncentrationer mellan 0,5-0,9 ng/ml vilket vanligtvis uppnås med en daglig dos på 125mcg. RADIANCE-studien som jämförde fortsatt behandling med digoxin med utsättande av bakgrundsbehandling med ACE-inflammation och loopdiuretika visade en ökad risk för HF inom 14 dagar hos dem hos vilka digoxin avbröts. DIG-studien hade begränsade biokemiska undersökningar och inkluderade inte HbA1c eller fastande/icke-fastande glukos, men en nyligen genomförd undergruppsanalys visade data som stöder säkerheten för digoxin hos patienter med HFrEF och en klinisk diagnos av diabetes i sig. Trots dessa data har digoxinanvändningen minskat avsevärt under de senaste 2 decennierna; en gång ordinerats till 80 % av patienterna med HFrEF, tas det nu av mindre än 40 % av patienterna. Utredarnas data ger upphov till den spännande möjligheten att digoxin kan användas som ett senolytiskt medel för att normalisera SAT-dysfunktion hos patienter med avancerad HFrEF och T2DM.

Hypotes: Digoxin administrerat till patienter med HFrEF och T2DM minskar åldrande av mikrovaskulära endotelceller och förbättrar subkutan fettvävnadsfunktion.

Grundläggande mål:

1. Att undersöka effekten av digoxin på SAT senescent MVEC-belastning hos patienter med HFrEF och T2DM.
2. Att undersöka effekten av systemiskt digoxin på fenotypiska kännetecken för SAT MVEC senescens och SAT-dysfunktion.