Digoksyna i senoliza w niewydolności serca i cukrzycy

Cukrzyca typu 2 i zaawansowana niewydolność serca: śmiertelna kombinacja. T2DM to postępująca choroba, na którą cierpi ponad 400 milionów ludzi na całym świecie, a do roku 2035 liczba ta osiągnie 600 milionów. Na całym świecie T2DM powoduje jeden zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych co 12 sekund i stanowi 8,4% wszystkich zgonów u osób w wieku od 20 do 79 lat. Częstym następstwem sercowo-naczyniowym T2DM jest przewlekła niewydolność serca (CHF) spowodowana zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (HFrEF). Pomimo najnowocześniejszych terapii 1 na 7 pacjentów chorych na skojarzenie T2DM i HFrEF umrze lub zostanie przyjęty do szpitala w ciągu 2 lat. Ponad 30% pacjentów z HFrEF cierpi na T2DM, a częstość występowania T2DM wzrasta do połowy u osób hospitalizowanych z powodu niewydolności serca.

Zaproponowano wiele mechanizmów wyjaśniających zwiększoną częstość występowania HFrEF u pacjentów z T2DM, w tym hipertroficzny wpływ insuliny, niekorzystne skutki hiperglikemii, zwiększony stres oksydacyjny i aktywację neurohumoralną. Ostatnio coraz większą uwagę poświęca się insulinooporności jako czynnikowi wywołującemu HFrEF. Oporność na wychwyt glukozy za pośrednictwem insuliny w jej kanonicznych tkankach docelowych (wątroba, mięśnie i tłuszcz) jest dobrze ugruntowana jako krytyczne zaburzenie przyczyniające się do postępu T2DM, w wyniku czego odwrócenie lub przezwyciężenie tego zjawiska stało się dobrze akceptowaną metodą terapeutyczną paradygmat.

Badanie przeprowadzone na Szwedach wykazało, że insulinooporność przewidywała rozwój HFrEF niezależnie od ustalonych czynników ryzyka. W innym badaniu stężenie proinsuliny w osoczu (marker insulinooporności) było wyższe u osób, u których HFrEF rozwinęła się 20 lat przed diagnozą. Coraz więcej dowodów wskazuje na to, że HFrEF zwiększa ryzyko rozwoju T2DM i napędza jego postęp, przy czym związek między nimi jest silniejszy u osób z cięższym HFrEF. Badacze wykazali, że szkodliwy wpływ T2DM na wyniki HFrEF jest podobny u pacjentów z etiologią niedokrwienną i bez niej, co potwierdza hipotezę, że dysfunkcja metaboliczna może przynajmniej częściowo odpowiadać za progresję HFrEF u pacjentów z dodatkowym obciążeniem T2DM. Badania te wskazują na możliwość zaistnienia błędnego koła, w wyniku którego HFrEF indukuje dysfunkcję metaboliczną, co z kolei przyspiesza dysfunkcję serca.

Starzenie się komórek śródbłonka mikrokrążenia podskórnej tkanki tłuszczowej u pacjentów z cukrzycą typu 2 i HFrEF. Podskórna tkanka tłuszczowa (SAT) jest największym magazynem AT u człowieka i najważniejszym pod względem udziału w homeostazie glukozy i lipidów. Dowody z badań genetycznych, klinicznych i przedklinicznych na dużą skalę u ludzi potwierdzają hipotezę, że u otyłych ludzi opornych na insulinę dysfunkcyjna SAT jest mniej skuteczna w wychwycie glukozy i magazynowaniu lipidów, co w rezultacie prowadzi do upośledzonej tolerancji glukozy i odkładania lipidów w chorych tkankach. -przygotowani do sprostania temu wyzwaniu. Podczas gdy Shimizu i in. glin. wykazali, że dysfunkcja AT w modelach mysich jest mechanicznie powiązana z rozwojem i progresją HFrEF, bardzo niewiele wiadomo na temat funkcji SAT u ludzi z HFrEF. Badacze przeprowadzili szczegółowe badanie SAT u ludzi z HFrEF z T2DM i bez T2DM. SAT od pacjentów z HFrEF i T2DM (pomimo podobnego wskaźnika masy ciała do tych bez T2DM) wykazało większe adipocyty, zwiększone zwłóknienie i zmniejszone kiełkowanie naczyń in vitro. Posunęli się dalej, wykazując, że SAT MVEC zwiększył produkcję wolnych rodników ponadtlenkowych i zmniejszył współczynnik podwajania populacji. Zachęceni tymi odkryciami, które wzbudziły intrygującą możliwość, że SAT MVEC może przyjmować fenotyp starzenia się, badacze określili ilościowo cechy starzenia się komórek. SAT MVEC od pacjentów z HFrEF i T2DM wykazał: 1) zmniejszoną proliferację w teście EdU, czułej metodzie wykrywania proliferacji w żywych komórkach ssaków; 2) Zwiększona ekspresja β-galaktozydazy związanej ze starzeniem się; 3) Zmniejszone wytwarzanie mitochondrialnego ATP. Warunkiem sine qua non starzejących się komórek jest wydzielanie złożonej kombinacji czynników wspólnie określanych jako fenotyp wydzielniczy związany ze starzeniem się (SASP). Aby to ocenić, badacze pobrali kondycjonowane pożywki z MVEC i stosując multipleksowy test cytokin, wykazali wyższe stężenia IL-6 w stosunku do całkowitego białka komórkowego (3,4 [0,8] w porównaniu z 1,6 [0,4]; P <0,05) w pożywkach kondycjonowanych MVEC od pacjentów z HFrEF i T2DM w porównaniu z HFrEF bez T2DM.

Starzejące się MVEC komunikują się za pośrednictwem SASP ze zdrowymi adipocytami, aby wywołać fenotyp prozapalny. Uważa się, że poprzez SASP starzejące się komórki wywołują stan zapalny, który może wywołać miejscowe uszkodzenie tkanki, prowadząc do trwałego, samowzmacniającego się, zapalnego mikrośrodowiska. Większość dowodów wskazujących na szkodliwą komunikację międzykomórkową ułatwianą przez SASP wygenerowano przy użyciu modeli zwierzęcych. Na przykład genetycznie wywołane starzenie się specyficzne dla EC u myszy prowadzi do oporności adipocytów i insuliny całego organizmu. Badacze opracowali system współhodowli umożliwiający im badanie komunikacji ludzkiego SAT MVEC z adipocytami. Gdy MVEC od pacjentów z HFrEF i T2DM hodowano wspólnie ze zdrowymi ludzkimi podskórnymi adipocytami, mRNA i białko IL-6 wzrosły, a wychwyt glukozy obniżył się w porównaniu z adipocytami hodowanymi z MVEC od pacjentów HFrEF bez T2DM. IL-6 jest złożoną cytokiną plejotropową o wielorakim działaniu, które może wpływać na homeostazę glukozy. Zgodnie z tym IL-6 ma negatywny wpływ na wychwyt glukozy przez adipocyty. Uważa się, że do 35% krążącej IL-6 pochodzi z AT. Mając to na uwadze, badacze zmierzyli stężenie IL-6 w surowicy u pacjentów z HFrEF i T2DM i stwierdzili, że jest ono istotnie wyższe w porównaniu z pacjentami z samą HFrEF (HF 3,9 pg/ml [0,5] por. HFDM 8,1 pg/ml [1,2]; P<0,01). Dane te wskazują na możliwość istnienia szkodliwego obwodu sygnalizacyjnego między starzejącymi się adipocytami MVEC i SAT, co z kolei może przyczyniać się do ogólnoustrojowego rozregulowania metabolizmu.

Senolityki. Leki ukierunkowane na szkodliwy wpływ starzejących się komórek można ogólnie opisać jako: i) środki senomorficzne, które celują w patologiczną sygnalizację SASP oraz ii) środki senolityczne, które specyficznie eliminują starzejące się komórki. W pierwszym opublikowanym badaniu na ludziach dotyczącym środków senolitycznych zbadano wpływ dazatynibu w skojarzeniu z kwercetyną u pacjentów z idiopatycznym zwłóknieniem płuc i wykazano, że dazatynib w skojarzeniu z kwercetyną poprawia szereg wskaźników sprawności fizycznej u pacjentów z tym schorzeniem. Ostatnio Hickson i in. glin. wykazali, że 11 dni po krótkim leczeniu dazatynibem i kwercetyną u osób z zaawansowaną T2DM, obciążenie starzejącymi się komórkami w SAT zmniejszyło się z proporcjonalnie korzystnym wpływem na SASP.

Senoliza wywołana digoksyną: nowa rola starego leku. Ostatnie doniesienia wskazują na intrygującą możliwość, że digoksyna glikozydowa nasercowa może mieć działanie senolityczne. Zgodnie z tym digoksyna zmniejszała β-galaktozydazę, zwiększała proliferację i zmniejszała wydzielanie IL-6 o > 15%. W SAT MVEC od pacjentów z HFrEF i T2DM. Kiedy SAT MVEC od pacjentów z HFrEF i T2DM leczonych wstępnie digoksyną hodowano wspólnie ze zdrowymi adipocytami podskórnymi, osiągnięto normalny poziom wychwytu glukozy.

Badania kliniczne digoksyny u pacjentów z HFrEF. Powszechnie wiadomo, że digoksyna bezpiecznie poprawia hemodynamikę, objawy i szkodliwy profil neurohumoralny pacjentów z zaawansowaną HFrEF. W badaniu DIG digoksyna bezpiecznie zmniejszała ryzyko zgonu z powodu HF i hospitalizacji przy stężeniach w surowicy pomiędzy 0,5–0,9 ng/ml co zwykle osiąga się przy dziennej dawce 125 mcg. Badanie RADIANCE, w którym porównywano kontynuację leczenia digoksyną z jej odstawieniem od podstawowego leczenia ACEI i diuretykami pętlowymi, wykazało zwiększone ryzyko wystąpienia HF w ciągu 14 dni u osób, u których odstawiono digoksynę. Badanie DIG obejmowało ograniczone badania biochemiczne i nie obejmowało HbA1c ani glukozy na czczo/nie na czczo, ale niedawna analiza podgrup wykazała dane potwierdzające bezpieczeństwo digoksyny u pacjentów z HFrEF i klinicznym rozpoznaniem cukrzycy jako takiej. Pomimo tych danych, w ciągu ostatnich dwóch dekad spożycie digoksyny znacznie spadło; raz przepisany 80% pacjentów z HFrEF, obecnie stosuje go mniej niż 40% pacjentów. Dane badaczy wskazują na intrygującą możliwość zastosowania digoksyny jako środka senolitycznego do normalizacji dysfunkcji SAT u pacjentów z zaawansowaną HFrEF i T2DM.

Hipoteza: Digoksyna podawana pacjentom z HFrEF i T2DM zmniejsza starzenie się komórek śródbłonka mikronaczyniowego i poprawia funkcję podskórnej tkanki tłuszczowej.

Podstawowe cele:

1. Zbadanie wpływu digoksyny na obciążenie starzejącymi się SAT MVEC u pacjentów z HFrEF i T2DM.
2. Zbadanie wpływu digoksyny podawanej ogólnoustrojowo na fenotypowe cechy starzenia się SAT MVEC i dysfunkcji SAT.