心不全および糖尿病におけるジゴキシンと老化細胞溶解症

2 型糖尿病と進行性心不全：致死的な組み合わせです。 T2DM は進行性疾患であり、世界中で 4 億人以上が罹患しており、その数は 2035 年までに 6 億人に達すると予想されています。 世界的に、T2DM は 12 秒ごとに 1 人の心血管死を引き起こしており、20 ～ 79 歳の全死亡の 8.4% を占めています。 T2DM の一般的な心血管後遺症は、左心室駆出率 (HFrEF) の低下による慢性心不全 (CHF) です。 「最先端」の治療にもかかわらず、T2DM と HFrEF を合併した患者の 7 人に 1 人は、2 年以内に死亡するか入院することになります。 HFrEF患者の30％以上がT2DMに罹患しており、心不全で入院した患者ではT2DMの発生率が半数に上昇する。

T2DM患者におけるHFrEFの発生率の増加を説明するために、インスリンの肥大化の影響、高血糖の副作用、酸化ストレスの増加、神経液性活性化など、複数のメカニズムが提案されています。 より最近では、HFrEF の原因としてインスリン抵抗性に対する注目が高まっています。 典型的な標的組織（肝臓、筋肉、脂肪）におけるインスリン媒介グルコース取り込みに対する抵抗性は、T2DM の進行に寄与する重要な摂動として十分に確立されており、その結果、これを逆転または克服することが広く受け入れられた治療法となっています。パラダイム。

スウェーデン人を対象とした研究では、確立された危険因子とは無関係に、インスリン抵抗性がHFrEFの発症を予測することが判明した。 別の研究では、診断の20年前にHFrEFを発症した人の血漿プロインスリン濃度（インスリン抵抗性のマーカー）が高かった。 また、HFrEF が T2DM 発症のリスクを増大させ、その進行を促進するという証拠も蓄積されており、より重度の HFrEF 患者では両者の関係がより強くなります。 研究者らは、HFrEFの転帰に対するT2DMの悪影響は、虚血性病因がある患者とない患者で同様であることを示しており、代謝機能障害が少なくとも部分的にT2DMのさらなる負担を負っている患者のHFrEFの進行を促進している可能性があるという仮説を裏付けている。 これらの研究は、HFrEFが代謝機能障害を誘発し、それが今度は心臓機能障害を促進するという悪循環の可能性を高めています。

2 型糖尿病および HFrEF 患者における皮下脂肪組織の微小血管内皮細胞の老化。 皮下脂肪組織 (SAT) はヒトの最大の AT 貯蔵庫であり、グルコースと脂質の恒常性への寄与という点で最も重要です。 大規模なヒトの遺伝学的研究、臨床研究、および前臨床研究から得られた証拠は、肥満のインスリン抵抗性ヒトでは機能不全に陥った SAT のグルコース取り込みと脂質貯蔵の効率が低下し、その結果耐糖能障害と疾患組織への脂質の沈着につながるという仮説を裏付けています。 -この課題に対処するための装備。 一方、清水らは、 アル。は、マウスモデルにおける AT 機能不全が HFrEF の発症と進行に機構的に関連していることを示しましたが、HFrEF を有するヒトにおける SAT 機能についてはほとんど知られていません。 研究者らは、T2DMの有無にかかわらず、HFrEFを有するヒトのSATの詳細な検査を実施した。 HFrEFおよびT2DMの患者からのSAT（BMIはT2DMのない患者と同様であるにもかかわらず）では、in vitroで脂肪細胞が大きく、線維化が増加し、血管の発芽が減少していました。 彼らはこの研究をさらに進め、SAT MVECがフリーラジカルスーパーオキシドの生成を増加させ、個体数倍加率を低下させたことを示した。 SAT MVEC が老化表現型を採用している可能性があるという興味深い可能性を提起したこれらの発見に刺激されて、研究者らは細胞老化の特徴を定量化しました。 HFrEF および T2DM 患者からの SAT MVEC には次の特徴がありました。 1) 哺乳動物の生きた細胞の増殖を検出する高感度な方法である EdU アッセイにおける増殖の減少。 2) 老化に関連するβ-ガラクトシダーゼの発現の増加。 3) ミトコンドリア ATP 生成の減少。 老化細胞の必須条件は、老化関連分泌表現型 (SASP) と総称される因子の複雑な組み合わせの分泌です。 これを評価するために、研究者らは MVEC から馴化培地を採取し、サイトカイン多重アッセイを使用して、MVEC 馴化培地中の総細胞タンパク質と比べて高い濃度の IL-6 (3.4 [0.8] vs. 1.6 [0.4]; P<0.05) を実証しました。 HFrEFおよびT2DMを有する患者とT2DMを有しないHFrEF患者との比較。

老化した MVEC は、SASP を介して健康な脂肪細胞と通信し、炎症誘発性の表現型を誘導します。 SASP を通じて、老化細胞は炎症状態を誘発し、局所組織の損傷を引き起こし、持続的で自己強化的な炎症性微小環境を引き起こすと考えられています。 SASP によって促進される有害な細胞間コミュニケーションを示す証拠の大部分は、動物モデルを使用して生成されています。 例えば、マウスにおいて遺伝的に誘導された EC 特異的老化は、脂肪細胞と全身のインスリン抵抗性を引き起こします。 研究者らは、ヒト SAT MVEC から脂肪細胞への伝達を調べることを可能にする共培養システムを開発しました。 HFrEFおよびT2DM患者由来のMVECを健康なヒト皮下脂肪細胞と共培養すると、T2DMのないHFrEF患者由来のMVECとともに培養した脂肪細胞と比較して、IL-6 mRNAおよびタンパク質が増加し、グルコース取り込みが減少した。 IL-6 は、グルコース恒常性に影響を与える可能性のある複数の効果を持つ複雑な多面発現性サイトカインです。 これと一致して、IL-6 は脂肪細胞のグルコース取り込みに悪影響を及ぼします。 循環している IL-6 の最大 35% は AT に由来すると考えられています。 これを念頭に置いて、研究者らはHFrEFおよびT2DMの患者の血清IL-6濃度を測定し、HFrEF単独の患者と比較して有意に高いことを発見した（HF 3.9pg/m​​l [0.5] cf. HFDM 8.1pg/ml [1.2]; P<0.01）。 これらのデータは、老化 MVEC と SAT 脂肪細胞の間に有害なシグナル伝達回路が存在する可能性を示しており、それが全身性代謝調節不全に寄与している可能性があります。

セノリティクス。 老化細胞の悪影響を標的とする薬剤は、i) 病理学的 SASP シグナル伝達を標的とする老化細胞型薬剤、および ii) 老化細胞を特異的に除去する老化細胞破壊薬剤として広く説明できます。 ヒトにおける老化細胞破壊薬剤の最初に発表された研究では、特発性肺線維症患者におけるダサチニブとケルセチンの効果が検証され、ダサチニブとケルセチンがこの疾患患者の身体能力の多くのマーカーを改善することが実証されました。 最近、ヒクソンら。 アル。は、進行性T2DM患者におけるダサチニブとケルセチンの短期コースの11日後、SATにおける老化細胞負荷が減少し、SASPに対して相応の好ましい効果をもたらしたことを示した。

ジゴキシンによる老化細胞溶解：古い薬剤の新たな役割。 最近の報告により、強心配糖体ジゴキシンが老化細胞破壊作用を有する可能性があるという興味深い可能性が提起されています。 これと一致して、ジゴキシンはβ-ガラクトシダーゼを減少させ、増殖を促進し、IL-6分泌を>15%減少させた。 HFrEFおよびT2DM患者からのSAT MVEC。 ジゴキシンで前治療したHFrEFおよびT2DM患者由来のSAT MVECを健康な皮下脂肪細胞と共培養すると、正常レベルのグルコース取り込みが達成されました。

HFrEF患者におけるジゴキシンの臨床試験。 ジゴキシンが進行性HFrEF患者の血行力学、症状、有害な神経体液性プロファイルを安全に改善することは十分に確立されています。 DIG 試験では、ジゴキシンは 0.5 ～ 0.9ng/mL の血清濃度で心不全による死亡と入院のリスクを安全に減少させました。 これは通常、1日あたり125mcgの用量で達成されます。 ジゴキシン療法の継続と、背景のACEIおよびループ利尿薬療法からの中止を比較したRADIANCE研究では、ジゴキシンを中止した患者では14日以内に心不全のリスクが増加することが示された。 DIG試験では生化学的調査が限定されており、HbA1cや空腹時/非空腹時血糖は含まれていなかったが、最近のサブグループ解析では、HFrEF患者におけるジゴキシンの安全性と糖尿病自体の臨床診断を裏付けるデータが示された。 これらのデータにもかかわらず、ジゴキシンの使用は過去 20 年間で大幅に減少しました。かつてはHFrEF患者の80%に処方されていましたが、現在では患者の40%未満が服用しています。 研究者らのデータは、進行性HFrEFおよびT2DM患者のSAT機能不全を正常化するための老化細胞破壊薬剤としてジゴキシンが使用される可能性があるという興味深い可能性を提起している。

仮説: HFrEF および T2DM 患者に投与されたジゴキシンは、微小血管内皮細胞の老化を軽減し、皮下脂肪組織の機能を改善します。

基本的な目的:

1. HFrEFおよびT2DM患者におけるSAT老化MVEC負荷に対するジゴキシンの影響を調べること。
2. SAT MVEC老化およびSAT機能不全の表現型の特徴に対する全身性ジゴキシンの影響を調べること。