Дигоксин и сенолиз при сердечной недостаточности и сахарном диабете

Сахарный диабет 2 типа и прогрессирующая сердечная недостаточность: смертельная комбинация. СД2 — это прогрессирующее заболевание, от которого страдают более 400 миллионов человек во всем мире, и к 2035 году эта цифра достигнет 600 миллионов. Во всем мире СД2 вызывает одну смерть от сердечно-сосудистых заболеваний каждые 12 секунд и составляет 8,4% всех смертей среди людей в возрасте 20–79 лет. Распространенным сердечно-сосудистым осложнением СД2 является хроническая сердечная недостаточность (ХСН), обусловленная снижением фракции выброса левого желудочка (HFrEF). Несмотря на «современные» методы лечения, 1 из 7 пациентов с сочетанием СД2 и ССНнФВ умрет или будет госпитализирован в течение 2 лет. Более 30% пациентов с ССНнФВ страдают СД2, при этом частота СД2 увеличивается до половины у пациентов, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности.

Было предложено несколько механизмов, объясняющих повышенную частоту возникновения ССНнФВ у пациентов с СД2, включая гипертрофическое влияние инсулина, побочные эффекты гипергликемии, усиление окислительного стресса и нейрогуморальную активацию. В последнее время все большее внимание уделяется инсулинорезистентности как движущей силе СНнФВ. Устойчивость к опосредованному инсулином поглощению глюкозы в ее канонических тканях-мишенях (печень, мышцы и жир) хорошо известна как критическое нарушение, способствующее прогрессированию СД2, и в результате обращение вспять или преодоление этого явления стало широко признанным терапевтическим методом. парадигма.

Исследование шведских людей показало, что резистентность к инсулину предсказывает развитие HFrEF независимо от установленных факторов риска. В другом исследовании уровни проинсулина в плазме (маркер инсулинорезистентности) были выше у людей, у которых развилась СНнФВ за 20 лет до постановки диагноза. Также накапливаются доказательства того, что СНнФВ увеличивает риск развития СД2 и способствует его прогрессированию, причем связь между этими двумя показателями более выражена у лиц с более тяжелой СНнФВ. Исследователи показали, что вредное влияние СД2 на исходы ССНнФВ одинаково у пациентов с ишемической этиологией и без нее, что подтверждает гипотезу о том, что метаболическая дисфункция может, по крайней мере частично, способствовать прогрессированию ССНнФВ у пациентов с дополнительным бременем СД2. Эти исследования указывают на возможность возникновения порочного круга, при котором HFrEF вызывает метаболическую дисфункцию, которая, в свою очередь, ускоряет сердечную дисфункцию.

Старение микрососудистых эндотелиальных клеток подкожной жировой ткани у больных сахарным диабетом 2 типа и СНнФВ. Подкожная жировая ткань (ПЖТ) является крупнейшим депо АТ у человека и наиболее важным с точки зрения ее вклада в гомеостаз глюкозы и липидов. Данные крупномасштабных генетических, клинических и доклинических исследований на людях подтверждают гипотезу о том, что у людей, страдающих инсулинорезистентностью, дисфункциональная САТ менее эффективна при поглощении глюкозы и хранении липидов, что в результате приводит к нарушению толерантности к глюкозе и отложению липидов в тканях больных. - готовы справиться с этой задачей. Хотя Симидзу и др. ал. показали, что дисфункция AT на мышиных моделях механически связана с развитием и прогрессированием HFrEF, о функции SAT у людей с HFrEF известно очень мало. Исследователи провели детальное исследование SAT у людей с HFrEF с СД2 и без него. SAT у пациентов с СНнФВ и СД2 (несмотря на аналогичный индекс массы тела с пациентами без СД2) имел более крупные адипоциты, повышенный фиброз и снижение разрастания сосудов in vitro. Они продолжили эту работу, показав, что SAT MVEC увеличил производство супероксида свободных радикалов и снизил скорость удвоения населения. Воодушевленные этими открытиями, которые открыли интригующую возможность того, что SAT MVEC может приобретать фенотип старения, исследователи количественно оценили признаки клеточного старения. SAT MVEC от пациентов с HFrEF и СД2 имел: 1) снижение пролиферации в анализе EdU, чувствительном методе обнаружения пролиферации в живых клетках млекопитающих; 2) Повышенная экспрессия связанной со старением β-галактозидазы; 3) Снижение генерации митохондриального АТФ. Непременным условием стареющих клеток является секреция сложной комбинации факторов, называемых секреторным фенотипом, связанным со старением (SASP). Чтобы оценить это, исследователи взяли кондиционированную среду из MVEC и с помощью цитокинового мультиплексного анализа продемонстрировали более высокие концентрации IL-6 по сравнению с общим клеточным белком (3,4 [0,8] против 1,6 [0,4]; P<0,05) в кондиционированной среде MVEC. у пациентов с ССНнФВ и СД2 по сравнению с ССНнФВ без СД2.

Стареющие MVEC связываются через SASP со здоровыми адипоцитами, вызывая провоспалительный фенотип. Считается, что посредством SASP стареющие клетки вызывают воспалительное состояние, которое может спровоцировать локальное повреждение тканей, приводящее к стойкому, самоусиливающемуся воспалительному микроокружению. Основная часть доказательств, демонстрирующих вредную межклеточную связь, осуществляемую с помощью SASP, была получена с использованием моделей на животных. Например, генетически индуцированное специфическое старение EC у мышей приводит к резистентности адипоцитов и всего организма к инсулину. Исследователи разработали систему совместного культивирования, позволяющую им исследовать связь SAT MVEC человека с адипоцитами. Когда MVEC от пациентов с ССНнФВ и СД2 совместно культивировали с подкожными адипоцитами здорового человека, мРНК и белок IL-6 увеличивались, а поглощение глюкозы снижалось по сравнению с адипоцитами, культивированными с MVEC от пациентов с ССНнФВ без СД2. IL-6 представляет собой сложный плейотропный цитокин с множеством эффектов, которые могут влиять на гомеостаз глюкозы. В соответствии с этим IL-6 оказывает негативное влияние на поглощение глюкозы адипоцитами. Считается, что до 35% циркулирующего IL-6 происходит из АТ. Имея это в виду, исследователи измерили концентрацию IL-6 в сыворотке у пациентов с СНнФВ и СД2 и обнаружили, что она значительно выше по сравнению с пациентами только с СНнФВ (HF 3,9 пг/мл [0,5] ср. HFDM 8,1 пг/мл [1,2]; Р<0,01). Эти данные демонстрируют возможность существования вредной сигнальной цепи между стареющими адипоцитами MVEC и SAT, что, в свою очередь, может способствовать системной метаболической дисрегуляции.

Сенолитики. Лекарственные средства, направленные на вредное воздействие стареющих клеток, можно в общих чертах описать как: i) сеноморфные агенты, нацеленные на патологическую передачу сигналов SASP, и ii) сенолитические агенты, которые специфически уничтожают стареющие клетки. В первом опубликованном исследовании сенолитических агентов на людях изучалось влияние дазатиниба в сочетании с кверцетином у пациентов с идиопатическим фиброзом легких и было продемонстрировано, что дазатиниб в сочетании с кверцетином улучшает ряд показателей физической работоспособности у пациентов с этим заболеванием. Недавно Хиксон и др. ал. показали, что через 11 дней после короткого курса дазатиниба плюс кверцетина у лиц с запущенным СД2 нагрузка сенесцентных клеток в SAT снижалась с соразмерным благоприятным эффектом на SASP.

Сенолиз, индуцированный дигоксином: новая роль старого препарата. Недавние сообщения указывают на интригующую возможность того, что сердечный гликозид дигоксин может оказывать сенолитическое действие. В соответствии с этим дигоксин снижал уровень β-галактозидазы, усиливал пролиферацию и снижал секрецию IL-6 более чем на 15%. В САТ МВЭК у пациентов с СНнФВ и СД2. Когда SAT MVEC от пациентов с ССНнФВ и СД2, предварительно получавших дигоксин, культивировали совместно со здоровыми подкожными адипоцитами, были достигнуты нормальные уровни поглощения глюкозы.

Клинические исследования дигоксина у пациентов с ССНнФВ. Хорошо известно, что дигоксин безопасно улучшает гемодинамику, симптомы и неблагоприятный нейрогуморальный профиль у пациентов с выраженной СНнФВ. В исследовании DIG дигоксин безопасно снижал риск смерти от СН и госпитализации при концентрациях в сыворотке крови 0,5–0,9 нг/мл. что обычно достигается при ежедневной дозе 125 мкг. Исследование RADIANCE, в котором сравнивали продолжающуюся терапию дигоксином с отменой фоновой терапии иАПФ и петлевыми диуретиками, показало повышенный риск возникновения СН в течение 14 дней у тех, у кого был отменен дигоксин. Исследование DIG имело ограниченные биохимические исследования и не включало HbA1c или глюкозу натощак/не натощак, но недавний анализ подгрупп показал данные, подтверждающие безопасность дигоксина у пациентов с СНнФВ и клиническим диагнозом диабета как такового. Несмотря на эти данные, использование дигоксина существенно снизилось за последние два десятилетия; когда-то его назначали 80% пациентов с ССНнФВ, сейчас его принимают менее 40% пациентов. Данные исследователей открывают интригующую возможность использования дигоксина в качестве сенолитика для нормализации дисфункции САТ у пациентов с выраженной СНнФВ и СД2.

Гипотеза: назначение дигоксина пациентам с СНнФВ и СД2 снижает старение микрососудистых эндотелиальных клеток и улучшает функцию подкожной жировой ткани.

Основные цели:

1. Изучить влияние дигоксина на тяжесть стареющего MVEC SAT у пациентов с СНнФВ и СД2.
2. Изучить влияние системного дигоксина на фенотипические признаки старения SAT MVEC и дисфункции SAT.